Лондон против РСВ

Этот пост описывает результаты исследования II фазы с новым противовирусным препаратом, подавляющим размножение респираторного синцитиального вируса (РСВ).

В индустриально развитых странах РСВ – это главная причина госпитализации детей в возрасте до года. В США, по последним данным CDC, каждый год примерно 57,000 детей младше 5 лет госпитализируют в связи с РСВ-инфекцией, и еще 2.1 миллиона обращаются за амбулаторной помощью.

До сих пор нет ни вакцины, не этиотропной противовирусной терапии, за исключением «старого»  (1998) моноклонального антитела Palivizumab (Synagis®), одобренного для профилактики РСВ инфекции у небольшого процента недоношенных детей.

В прошлый раз в статье Ингибитор слияния я рассказывал о первых клинических исследованиях низкомолекулярного препарата GS-5806, разработанного компанией Gilead для блокирования слияния вирусного конверта с мембраной заражаемой клетки, и проникновения вируса внутрь клетки.

Это исследование проводили в Лондоне, в специальном частном исследовательском центре Retroscreen Virology. То, чем они заняты в этом центре, называется Virus Challenge Studies – исследования на здоровых добровольцах, которых заражают вирусом, а затем лечат исследуемым препаратом.

На протяжении всего времени такого исследования участники остаются в карантине –

Virus challenge chamber

В этом месяце была опубликована новая работа исследователей из Retroscreen Virology. На этот раз они испытывали другой противовирусный препарат против РСВ, производства компании Alios Biopharma Inc.

Исследовательский код нового препарата – ALS-008176. Его механизм действие – угнетение репликации вирусной РНК в инфицированной клетке человека. ALS-008176 – это аналог цитидина, нуклеозида, входящего в состав вирусной РНК.

Cytidine analogue

«Подставляясь» вместо нормального цитидина, ALS-008176 (точнее, его активный метаболит) блокирует репликацию вирусной РНК.

В исследование включили 62 здоровых добровольца и поместили их в карантин. Через 2 днях всех заразили вирусом РСВ штамма RSV-A Memphis 37b.

De Vincenzo

Этот штамм был выделен в 2007 году доктором Джоном де Винценцо у детей с бронхиолитом, вызванным РСВ-инфекцией. Штамм характерен для педиатрической практики и одновременно хорошо подходит для относительно безопасной экспериментальной инфекции у взрослых.

На второй день после заражения у пациентов ежедневно, два раза в день, брали смывы из носа и проверяли на ПЦР. Через 12 часов после первых положительных результатов, подтверждающих РСВ инфекцию, пациентов рандомизировали в одну из двух групп – ALS-008176 или плацебо.

Препарат и плацебо давали перорально, каждые 12 часов, на протяжении 5 дней от подтверждения инфекции. Исследование было двойным слепым, то есть ни пациенты, ни врачи не знали, что именно получает пациент. Такой подход убирает «эффект плацебо» и делает результаты более достоверными.

Основной лабораторный критерий для клинических вирусных инфекций – это вирусная нагрузка (viral load), то есть количества копий вирусной РНК на единицу объема, обычно, крови или отделяемого из носа. Как правило, чем выше вирусная нагрузка – тем тяжелее состояние пациентов, хуже прогноз и так далее. Это справедливо и для РСВ-инфекции.

По этой причине, главной задачей исследования было посмотреть – как быстро и насколько существенно ALS-008176 сможет снизить вирусную нагрузку, и сравнить это с плацебо. Помимо вирусной нагрузки, исследователи также изучали и динамику клинической картины, то есть симптомов и их тяжести.

Применение ALS-008176 по сравнению с плацебо снижало:

  • Вирусную нагрузку
  • Пиковую вирусную нагрузку
  • Длительность выделения вирусов

RSV viral load

Это кривая вирусной нагрузки. Группы 1, 2 и 3 получали ALS-008176, но только в разных дозах. Серым закрашен тот период, когда пациенты получали лечение.

После окончания 5-дневной терапии в опытных группах вирусная РНК больше не определялись, то есть вирусная нагрузка дошла до нуля. В среднем это заняло от 1.3 до 2.3 дней, по сравнению с 7.2 дней в группе плацебо. Разница между группами была достоверной (p < 0.001).

Средние пиковые значения вирусной нагрузки также были достоверно ниже в группах ALS-008176, чем в плацебо. К тому моменту, как на плацебо вирусная нагрузка достигла пика, в группах препарата средние значения нагрузки были уже в 1,000 раз ниже.

ALS-008176 symptoms

Аналогичным образом выглядела и разница в выраженности клинических симптомов, оцененных по стандартной шкала. Пациенты сами оценивали свое состояние по специальной шкале три раза в день, а врачи суммировали их оценки (total symptom score).

Разница между группами лечения и плацебо по этому параметру тоже была достоверной.

ALS-008176 nasal mucus weight

Каждые 24 часа у пациентов собирали все отделяемое со слизистых на поверхности лица и взвешивали его. Состояние слизистых в группах лечения тоже было достоверно лучше, чем в группе плацебо.

Полученные результаты предварительно свидетельствуют об эффективности ALS-008176 и косвенно подтверждают его механизм действия. Авторы статьи обратили внимание на разницу между эффектом этого препарата и GS-5806, про который я писал в статье Ингибитор слияния.

Дело в том, что в течение первых суток после введения GS-5806, вирусная нагрузка сначала пошла вверх, а только потом вниз (в той статье есть эта диаграмма), а в случае с ALS-008176 вирусная нагрузка сразу стала снижаться.

С чем это связано – говорить, наверное, пока рано. Также рано говорить о том, какой из двух препаратов лучше. В обоих исследованиях были моменты, которые не позволяют пока судить об этом:

  • Лечение начиналось в течение 12 часов от момента инфицирования. В реальной жизни это почти невозможно. Лечение начнется не раньше, чем появятся очевидные симптомы заболевания, а специфическое противовирусное лечение – еще позже.
  • Инфекции у участников были ограничены только верхними дыхательными путями. В то время, как противовирусные препараты, прежде всего, понадобятся тем, у кого инфекция затронула нижние отделы легких.
  • У всех участников уже была иммунная память против РСВ до начала исследования (это упоминается в обсуждении результатов в статье). В реальной жизни препарат понадобится пациентам, которые впервые встречаются с РСВ.
  • Ну и, наконец, препарат тестировали на взрослых, а целевая аудитория – дети.

Так что, никаких далеко идущих выводов из результатов этого исследования мы делать не будем.

Мы лучше подождем результатов исследования I фазы (NCT02202356), которое должно закончится в ноябре 2015. Это исследование включило 168 новорожденных и младенцев, инфицированных РСВ. Его результате скорее покажут – эффективен ли ALS-008176 у тех пациентов, для лечения которых его и разрабатывали.

Надеюсь, что эффективен, потому как лекарство против РСВ и правда нужно.

В качестве мажорной ноты – рекламный ролик от Retroscreen Virology (пока на английском).

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.