Нанотело против ИЛ-6

У всех аутоиммунных заболеваний сложный патогенез. И воспалительные заболевания кишечника, и ревматоидный артрит, и системные воспалительные заболевания соединительной ткани, и прочие состояния с аутоиммунным компонентом невозможно вылечить одним лекарством.

Точнее, не такого лекарства, которое бы у всех пациентов вызывало бы стойкую ремиссию. Кому-то помогают конвенциональные препараты, типа метотрексата, 5-АСА и прочих, кому-то биологические, вроде моноклональных антител против TNFα, а кому-то ничего. А бывает и так, что лекарство сначала помогает, а потом перестает.

Поэтому, по мере идентификации новых мишеней – молекул, которые участвуют в патогенезе таких заболеваний, появляются и новые лекарственные препараты. Ни одно из них не станет «золотой пулей», но все вместе они формируют арсенал средств, которые можно чередовать сохраняя ремиссию и адекватное качество жизни пациентов.

Этот пост – про новую разработку бельгийской биофармацевтической компании Ablynx – препарат для лечения пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (СКВ), проходящий сейчас вторую фазу исследований, в том числе и в России.

Исследовательский код препарата – ALX-0061; это биспецифическое Нанотело® с одним антиген-связывающим доменом против рецептора ИЛ-6 (IL6R), и вторым доменом – против человеческого сывороточного альбумина (HSA).


Прежде, чем читать дальше, ознакомьтесь со статьей Нанотела: подарок от ламы.


Разработчики считают, что благодаря своему небольшому размеру, Нанотело® (это зарегистрированный термин, права на который принадлежат компании Ablynx) может лучше проникать в ткани, чем моноклональные антитела. Второй домен, который связывается с HSA, работает своеобразным якорем, позволяющим нанотелу «зацепиться» за белок и дольше оставаться в организме (депонироваться).

Почему именно интерлейкин-6?

ИЛ-6 и его рецептор IL6R – это вторая по популярности (после TNFα) мишень в аутоиммунных заболеваниях. Антитела против TNFα серьезно улучшили прогноз многих пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, однако часто эти препараты или неэффективны с самого начала или теряют свою эффективность в ходе лечения.

У таких пациентов американские и европейские экспертные организации (ACR и EULAR) рекомендуют применение других биологических препаратов, например, относительного нового моноклонального антитела против ИЛ-6 – Actemra® (Tocilizumab), антагонистов рецептора интерлейкина-1, блокаторов ко-стимулирующих молекул и других.

Есть несколько лекарств, одобренных FDA и EMA для лечения пациентов с ревматоидным артритом после анти-ТНФ препаратов. Для пациентов с СКВ опций меньше, но и в этом показании зарегистрировано несколько лекарств, например, Benlysta® (Belimumab), антитело, подавляющее жизнеспособность В-лимфоцитов и Ритуксимаб.

ИЛ-6 – это один из главных про-воспалительных цитокинов, обладающий широким спектром биологических эффектов, в том числе и тех, которые можно наблюдать при ревматоидном артрите и системных заболеваниях соединительной ткани.

Процесс начинаются при формировании комплекса, состоящего из самого ИЛ-6, рецептора ИЛ-6 и гликопротеина 130. Этот комплекс активирует внутриклеточный фермент Janus kinase (JAK), который запускает дальнейший каскад реакций, заканчивающийся в ядре активацией определенных генов, отвечающих за размножение воспалительных клеток, продукцию про-воспалительных цитокинов, синтез антител и другие процессы.

интерлейкин 6

На уровне тканей чрезмерная активность ИЛ-6 при ревматоидном артрите оборачивается стимулированием производства ауто-антител В-лимфоцитами, разрушением тканей суставных хрящей и анемией.

В моделях нокаутных животных показано, что выключение гена ИЛ-6 замедляет развитие экспериментального СКВ, снижает количество CD4+ и CD8+ Т-клеток, уменьшает отложение IgG и C3 комплемента на мембранах почечных клубочков, снижает экспрессию молекул VCAM-1 на мембранах клеток и уменьшает инфильтрацию ткани макрофагами.

У людей уровни ИД-6 коррелируют с тяжестью СКВ и эффективность лечения. У пациентов с СКВ Т-и В-лимфоциты спонтанно продуцируют ИЛ-6 в больших количествах.

Что уже известно о ALX-0061?

Пока немного. Я обнаружил два завершенных исследования I фазы – одно на здоровых добровольцах, в котором изучали фармакокинетику, а второе – на пациентах с ревматоидным артритом. Плюс сейчас еще идет четыре исследования II фазы – три у пациентов с ревматоидным артритом и одно у пациентов с СКВ. Четвертое исследование сейчас набирает пациентов в России.

Прежде, чем перейти к нему, опишу то, что известно по результатам I фазы у пациентов с ревматоидным артритом. К сожалению, я нашел только стендовые доклады, рассказывающие про это исследование, поэтому информации немного.

Это исследование (NCT01284569; ALX-0061-1.1/10) включило 65 пациентов ревматоидным артритом, сохраняющим высокую активность, несмотря на как минимум 12 недель лечения метотрексатом. Пациентов рандомизировали в пять группы: четыре получали ALX-0061 в четырех разных дозах, а пятая получала плацебо. Лечение продолжалось 24 недель. Для пациентов на плацебо посередине лечения был предусмотрен переход на препарат.

К сожалению, я не нашел прямого сравнения препарата с плацебо, а может его и не было, так как цель исследования I фазы – это, прежде всего, изучение безопасности и фармакокинетики, и лишь потом – получение первых данных о возможной эффективности.

Вот, что удалось обнаружить –

нанотело против ИЛ-6

DAS28(CRP) и ACR/EULAR Boolean – это шкалы, по которым исследователи оценивают тяжесть заболевания в начале и в конце лечения, и таким образом судят об эффективности препарата.

Обе шкалы оценивают уровень C-реактивного белка, количество отекших и болезненных суставов, а также общее самочувствие пациента. По DAS28(CRP) уровень выше 5.1 означает активное заболевание, а ниже 2.6 – ремиссию. Эффективный препарат должен понижать значение ниже 2.6 за 12-24 недели лечения. Шкала Boolean, вошедшая в практику относительно недавно, работает чуть строже. Там врач должен оценить все те же параметры по шкале от 0 до 10, и ремиссию регистрируют только, если у каждого параметра 0-1 балл, не больше.

Количество пациентов было очень небольшим, поэтому данные эффективности показаны без сравнения с группой плацебо. Задачей исследования было изучить безопасность и фармакокинетику препарата, а также собрать первые данные о его фармакологических эффектах.

Как вы видите на диаграмме, по данным DAS28(CRP), ALX-0061 вызывал ремиссию у 50% пациентов через 12 недель и у 62.5% — через 24 недели, а по данным Boolean – у 25% и 29.2% соответственно. Не судите по этим результатам об эффективности, так как, во-первых, здесь нет сравнения с плацебо, а во-вторых, слишком мало пациентов участвовало в исследовании. Эффективность покажут (если покажут) исследования II фазы, а докажу – исследования III фазы.

Что мы знаем про исследование II фазы в России?

Это исследование (NCT02437890; ALX0061-C204; 2015-000372-95) стартовало в июле 2015 и продлится до марта 2018. Оно включит 300 пациентов в США, Польше, России, Испании и Украине.

Критерии включения:

  • Диагноз СКВ, установленный как минимум за 6 месяцев до начала исследования
  • Средне-тяжелое течение
  • Серопозитивное заболевание, то есть положительный тест на антитела против ядерных антигенов (ANA) и на антитела против двуцепочечной ДНК (anti-dsDNA)
  • Пациенты получают как минимум один препарат от СКВ (из списка по протоколу)

Полного текста протокола в сети нет, а в кратком описании критерии перечислены вот так. Полное описание критериев есть у врачей, которые участвуют в этом исследовании.

Пациентов рандомизируют в пять групп: четыре будут получать препарат, а пятая – плацебо. Длительность лечения – как минимум 46 недель. Жаль, ничего не сказано, будут ли какие-то варианты для тех, кто на плацебо. Думаю, что будут.

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Владимир, Областная клиническая больница
  • Воронеж, Государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко
  • Казань, Государственный медицинский университет
  • Кемерово, Областной клинический госпиталь для ветеранов войн
  • Оренбург, Государственный медицинский университет
  • Рязань, Государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
  • Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
  • Санкт-Петербург, Ленинградская областная клиническая больница
  • Смоленск, Отделенческая больница на станции Смоленск открытого акционерного общества «Российские железные дороги»

Если я сумею найти еще какие-нибудь сведения об этом исследовании – добавлю в пост и сообщу об этом в комментариях внизу. Если будут вопросы – обращайтесь.


Если хочешь узнавать о новых статьях на сайте — вступай в нашу группу ВКонтакте или Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.