Антитело против мигрени

Этот пост из рубрики Радар продолжает тему нового класса лекарств для профилактики мигрени. На этот раз речь пойдет про моноклональное антитело против рецептора CGRP. Сейчас идет исследование III фазы с этим препаратом, которое включает пациентов в России и еще нескольких странах.

Мигрень – это очень распространенное хроническое нейроваскулярное заболевание, от которого страдает около 12% населения развитых стран. У большинства людей атаки мигрени случаются до 3 раз в месяц, плюс к этому – до 8 случаев аур ежемесячно.


Что такое ауры мигрени можете прочитать в статье Медиатор мигрени.


«Потерпеть» настоящую мигрень практически невозможно. Те, кому «посчастливилось» быть знакомым с мигренью, это знают. Практически все, без исключения, снимают приступы мигрени болеутолящими препаратами из группы НПВС или триптанами. Помогает это, однако, не всегда, не всем и не сразу.

Существует и несколько классов лекарств для профилактики мигрени, но их применение ограничено скромной эффективностью и неудобствами, понижающими качество жизни. Сравнительные исследования показывают, что эффект существующих препаратов для профилактики мигрени, после удаления эффекта плацебо, составляет снижение на 1.2-1.8 дней с мигренью в месяц, по сравнению с моментом до начала профилактики.

Минимального эффекта от профилактических лекарств приходится ждать 2-3 месяца, а максимальной эффективности они достигают только через 8-13 месяцев. Универсальных рекомендаций по длительности применения профилактических препаратов нет, но, в любом случае, принимать их нужно очень долго и при этом ежедневно. Такой режим выдерживают максимум 25% пациентов, начинающих профилактику. Плюс еще 20% бросают эти лекарства из-за побочных эффектов, ведь для этих целей используют серьезные препараты: противоэпилептические, антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, антигипертензивные, бета-блокаторы, кальциевые блокаторы, триптаны и другие.

Они не всем подходят, в том числе и по безопасности. Так что, на этом фронте есть, что улучшать. Людям нужны лекарства, которые будут обладать хорошей эффективностью и безопасностью, а еще такие, чтобы их было удобно принимать.

Новая мишень

В предыдущей статье я упоминал мишень, которую сейчас разрабатывают для новых препаратов для профилактики и купирования приступов мигрени. Эта мишень – рецептор Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP).

Сейчас в разработке два класса новых лекарств – антагонистов CGPR: это низкомолекулярные ингибиторы и моноклональные антитела против этого рецептора. В прошлый раз я говорил про низкомолекулярные MK-1602 и MK-8031 производства Merck, а сегодня расскажу про моноклональное антитело AMG 334 производства компании AMGEN.

Причины мигрени, как и ее механизмы, изучены пока лишь частично, но многие исследователи сходятся во мнении, что в ее основе лежат два ключевых элемента – это локальное расширение сосудов головного мозга и следующее за этим локальное воспаление.

На каком-то этапе развития мигрени происходит активация ганглия тройничного нерва, приводящая к выбросу различных медиаторов из его волокон. Один из медиаторов, высвобождающийся из чувствительных волокон тройничного нерва – это пептид CGRP.

Этот пептид обладает очень мощным сосудорасширяющим эффектом. Предположительно усиление его выброса и приводит к локальной вазодилатации и отеку. Это, в свою очередь, вызывает повреждение окружающей ткани и реакцию иммунной системы. Повышенная проницаемость стенок расширенных сосудов способствует миграции воспалительных клеток в зону повреждения и развитию локального воспаления.

Эти события приводят к раздражению и повышению чувствительности рецепторов и нервов, участвующих в болевой иннервации, в том числе и через чувствительные волокна тройничного нерва. Вероятно, это способствует дальнейшему выбросу CGRP и замыканию порочного круга.

патогенез мигрени

Все это – пока гипотезы, но роль CGRP в механизмах мигрени доказана косвенно – в экспериментах на животных и людях. Во-первых, хорошо известно, что в момент приступа мигрени в крови сосудов головного мозга и слюне повышается содержание CGRP. Во-вторых, клинический эффект от триптановых препаратов коррелирует со снижением уровня этого пептида. В-третьих, введение этого медиатора может вызвать приступ мигрени, а антагонист его рецептора – погасить этот приступ.

По этой причине, антагонисты CGRP-рецепторов сформировали новый класс, пока еще экспериментальных, препаратов. Merck делает ставку на маленькие молекулы, а AMGEN (и некоторые другие производители) – на антитела. Адепты иммунотерапии объясняют свой выбор более высокой специфичностью моноклональных антител к конкретному рецептору (а следовательно, теоретически, меньшим количество побочных эффектов от действия не на те рецепторы), а также длительным периодом депонирования антитела в организме, что может позволить реже вводить лекарство.

AMG 334 – это моноклональное антитело, обладающее антагонистическим эффектом в отношении CGRP-рецептора. В мае на 17 Конгрессе International Headache Society в Валенсии AMGEN поделилась результатами плацебо-контролируемого исследования II фазы у пациентов с мигренью.

Исследование NCT01952574 сравнило AMG 334 против плацебо в качестве меры профилактики у пациентов с частотой приступов от 4 до 14 в месяц. Исследование состояло из двух частей. В первой пациенты получали 12-недельное лечение препаратом или плацебо. Во второй части всех пациентов перевели на AMG 334. Ожидается, что вторая часть продлится до 2020 года.

483 пациента были рандомизированы в соотношении 3:2:2:2 в следующие группы:

  • AMG 334, 7 мг
  • AMG 334, 21 мг
  • AMG 334, 70 мг
  • Плацебо

Препарат и плацебо давали в виде подкожных инъекций, один раз в месяц. Таким образом за 12 недель каждый пациент получил только 3 инъекции. Есть разница по сравнению с ежедневным применением, не так ли?

Эффективность AMG 334 и плацебо оценили по трем стандартным критериям:

  • Уменьшение количества дней в месяц, в которые у пациента была мигрень
  • Сравнение % пациентов в группах, у которых количество дней с мигренью уменьшилось вдвое
  • Уменьшение количества дней в месяц, в которые пациентам пришлось применять лекарства для купирования приступов

До начала лечения у всех пациентов медианное значение количества дней с мигренью было 8.7 дней в месяц. Уже после трех инъекций возникла достоверная разница между группами AMG 334 70 мг и плацебо –

эффективность AMG 334

В группе с дозой препарата 70 мг через 3 месяца среднее количество дней с мигренью уменьшилось на 3.4 дня, а в группе плацебо – только на 2.88 дня. Разница было достоверной, p = 0.021. Процент пациентов, у которых количество дней с мигренью уменьшилось вдвое, составил 46.5% в группе AMG 334 70 мг и 29.9% в группе плацебо. Эта разница тоже была достоверной, p = 0.011. И, наконец, количество дней, в которые пациентам пришлось принимать лекарства для купирования приступов, уменьшилось на 1.64 дня в месяц в группе препарата в дозе 70 мг и на 0.69 дня в месяц в группе плацебо. И эта разница тоже была достоверной, p = 0.004.

Что было с пациентами после 12 недель?

В июне 2015 Amgen опубликовал предварительные результаты второй части исследования. Разработчики проанализировали эффективность AMG 334 после 52 недель приема, то есть после 13 ежемесячных инъекций.

Результаты получились такие:

  • У 62% пациентов количество дней с мигренью уменьшилось вдвое по сравнению с началом исследования
  • У 38% пациентов – на три четверти
  • У 20% — приступов к концу 52 недель мигрени больше не было

В среднем у тех, кто получил 52 недели лечения количество дней с мигренью уменьшилось на 4.9 дней в месяц по сравнению с началом исследования.

Статистики по побочным эффектам пока нет. Известно только, что серьезные побочные эффекты (SAE) были отмечены только у 13 пациентов, и лишь одно из них было связано с препаратом. Какое именно – неизвестно. Исследование II фазы продолжается.

Что дальше?

Воодушевившись этим результатами, разработчики запустили в июле 2015 года исследование III фазы, NCT02483585, которое уже сейчас набирает пациентов в США, Дании, Франции, Португалии, России и Испании.

Это исследование продлится до октября 2017. Amgen планирует включить в него 540 человек. Квота России составит 150, если я правильно понял сайт Минздрава.

Критерии включения такие:

  • Возраст от 18 до 65 лет
  • Мигрени с аурой или без, как минимум 12 месяце в анамнезе
  • От 4 до 15 дней с мигренью в месяц
  • Способность заполнять электронный дневник
  • Первые мигрени появились до возраста 50 лет

К сожалению, более конкретных критериев пока нет.

Тех, кто подойдет по критериям, рандомизируют в одну из двух групп:

  • AMG 334, один раз в месяц, в виде подкожной инъекции
  • Плацебо, один раз в месяц, в виде подкожной инъекции

Длительность плацебо-контролируемой части составит 12 недель, то есть 3 месяца, за которые пациенты получат три инъекции препарата или плацебо. Затем последует продолжение, в которое все участники из обеих групп будут получать AMG 334 еще 28 недель.

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Москва, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
  • Москва, Университетская клиника головной боли
  • Новосибирск, Городской неврологический центр «Сибнейромед»
  • Санкт-Петербург, СПбГМУ имени академика И.П. Павлова
  • Уфа, Башкирский государственный медицинский университет

Буду обновлять этот пост, если появится какая-нибудь новая информация. Что-нибудь узнаете – сигнализируйте, пожалуйста.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.