Подавить интерферон

Снова статья из рубрики Радар, и снова для пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). На этот раз я расскажу об исследовании III фазы, в которое компания AstraZeneca начинает включать российских пациентов.

СКВ – это хроническое системное аутоиммунное заболевание с периодами обострений и ремиссий. Его частота в популяции составляет 20-150 случаев на 100,000 населения. Чаще (в соотношении 9 к 1) это заболевание встречается у женщин, чем у мужчин.

Этиология, как это обычно бывает, неизвестна, но в патогенезе выделяют четыре компонента:

  • Генетическую предрасположенность
  • Гормональные факторы
  • Условия окружающей среды и
  • Состояние иммунной системы

При СКВ нарушены оба звена иммунитета: и врожденный, и приобретенный. Нарушается иммунная толерантность к собственным антигенам организма, продуцируются различные ауто-антитела и воспалительные факторы.

Сейчас считается, что помимо ауто-антител, иммунных комплексов и Т-лимфоцитов с нарушенными функциями, значительную роль в патогенезе СКВ играют про-воспалительные цитокины. Недавно было показано, что у пациентов с СКВ повышена экспрессия генов, регулируемых интерферонами I типа.

I тип интерферонов включает: IFNα, IFNβ и IFNω (это омега, не гамма). Интерфероны получили свое имя за то, что вмешиваются (to interfere = вмешиваться) в жизнедеятельность вирусов. В 1979 году было показано, что у пациентов с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями в сыворотке крови повышено содержание интерферонов. Позже выяснилось, что это преимущественно IFNα.

Что делает IFNα в патогенезе СКВ?

Один из основных механизмов заболевания – это формирование иммунных комплексов, которые активируют дендритные клетки, которые, в свою очередь, мигрируют в ткани и презентируют ауто-антигены Т-лимфоцитам, промотируя Тh1-ответ против собственных антигенов организма. Помимо этого, IFNα стимулирует продукцию антител и переключение классов иммуноглобулинов с M на G.

Несколько исследований показало, что уровень IFNα в сыворотке коррелирует со активностью СКВ, а также с титром анти-dsDNA-антител. Было показано, что экспрессия гена, кодирующего белок IFNα, в лимфоцитах пациентов с СКВ в три раза выше, чем в лимфоцитах здоровых людей. Есть данные и о том, что уровни IFNα снижаются во время ремиссии СКВ.

IFNα – мишень

После того, как стало ясно, что у IFNα отдельная роль в патогенезе СКВ, многие решили попробовать его в качестве мишени для лечения. Исследователи и производители лекарств двинулись в трех направлениях:

  • Моноклональные антитела против IFNα
  • Вакцины против IFNα и
  • Ингибиторы TLR-рецепторов, действие которых стимулирует выработку IFNα

Большая часть исследований сейчас в доклинике или на ранних клинических фазах, но один прозводитель лекарств продвинулся дальше всех.

Анифролумаб

В ноябре 2015 года на ежегодном митинге American College of Rheumatology компания AstraZeneca доложила результаты плацебо-контролируемого исследования II фазы NCT01438489, исследовавшим эффективность и безопасность препарата Анифролумаб.

Анифролумаб (бывший исследовательский код MEDI-546) – это новое моноклональное антитело с антагонистическим эффектом против рецептора интерферона I типа. Он подавляет активность IFN-α, IFN-β и IFN-ω.

В исследовании участвовали 305 взрослых пациентов с серопозитивной СКВ средне-тяжелой степени.

Пациентов рандомизировали в три группы:

  • Анифролумаб, 300 мг, внутривенно, каждые 4 недели
  • Анифролумаб, 1,000 мг, внутривенно, каждые 4 недели
  • Плацебо, внутривенно, каждые 4 недели

Длительность лечения была 48 недель.

Что показало исследование II фазы?

Эффективность оценивали на 169 и 365 дни лечения по комбинированному критерию SLI Responder Index 4. Этот критерий учитывает результаты трех исследовательских шкал:

  • SELENA-SLEDAI
  • BILAG
  • Physician’s Global Assessment (PGA)

SELENA-SLEDAI – это модификация шкалы SLEDAI, то есть SLE Disease Activity Index. Эта шкала оценивает 24 критерия, включая клинические (судороги, психозы, синдром органического поражения мозга, нарушения зрения, неврологическая симптоматика, потеря волос, новая сыпь, мышечная слабость, артрит, воспаление сосудов, язвы в полости рта, боль в груди при дыхании, признаки плеврита, перикардита и лихорадка) и лабораторные (общий анализ мочи, уровни компонентов комплемента в крови, анти-ДНК антитела, тромбоцитопения и лейкопения).

Каждому критерию врач ставит баллы. Максимальный суммарный балл – 105, но такого не бывает. Активное заболевание соответствует 6 и более баллам. Клинически значимый эффект от лечения – это снижение по шкале SELENA-SLEDAI на 6-8 баллов по сравнению с началом лечения.

BILAG – это сокращение от British Isles Lupus Activity Group, оценка состояния органов из 86 критериев. Состояние каждого органа оценивается по совокупности клинической картины и лабораторных параметров. В итоге доктор ставит каждому органу оценку: от А (активное заболевание) до E (орган не вовлечен в процесс).

PGA – это универсальная шкала оценки состояния и самочувствия пациента, которую используют не только при СКВ, но и при многих других заболеваниях.

Считается, что пациент достиг SLI Responder Index 4, если у него:

  • Произошло снижение по шкале SELENA-SLEDAI как минимум на 4 балла
  • По шкале BILAG ни в одном органе нет поражения уровня А и максимум в одном – уровня В
  • Значение по шкале PGA не увеличилось больше, чем на 0.3 балла

Что получилось?

На 169й день лечения эффект SLI Responder Index 4 был достигнут у:

  • 34.3% пациентов из группы Анифролумаб, 300 мг
  • 28.8% пациентов из группы Анифролумаб 1000 мг
  • 17.6% пациентов из группы плацебо

Разница между группами препарата и плацебо была статистически достоверной.

На 365й день лечения этот эффект наблюдался у:

  • 51.2% пациентов из группы Анифролумаб, 300 мг
  • 38.5% пациентов из группы Анифролумаб 1000 мг
  • 25.5% пациентов из группы плацебо

Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 16.7% пациентов на Анифролумабе и у 18.8% пациентов на плацебо. Для групп Анифролумаба было характерно более частое заболевание гриппом и опоясывающим лишаем, чем для группы плацебо.

Исследование III фазы

В июле 2015 стартовало международное многоцентровое двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование NCT02446899, которое сравнит эффективность и безопасность Анифролумаба против плацебо у пациентов с СКВ.

Главные критерии включения:

  • Взрослые пациенты
  • Установленный диагноз СКВ
  • К началу исследования пациент должен получать лечение:
    • Либо пероральным преднизоном в дозе ≤40 mg/day
    • Либо одним из препаратов: азатиоприн, антималярийные лекарства, микофенолата мофетил, метотрексат или мизорибин
  • На фоне этого лечения у пациентов сохраняется активное заболевание
  • Диагноз СКВ должен быть подтвержден на скриннинге положительным тестом на анти-ядерные антитела либо повышенным титром анти-dsDNA или анти-Smith антител

Тех, кто подойдет по критериям и согласится участвовать, рандомизируют в две группы:

  • Анифролумаб, внутривенно капельно, один раз в месяц, 13 инфузий
  • Плацебо по той же схеме

Будут ли переводить пациентов с плацебо на препарат – не знаю.

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Владимир, Областная клиническая больница
  • Кемерово, Областная клиническая больница
  • Петрозаводск, Республиканская больница им. В.А. Баранова
  • Самара, областной клинический кардиологический диспансер
  • Смоленск, Больница ОАО «Российские железные дороги»
  • Ярославль, Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В. Соловьева

Пока все. Вопросы и замечания пишите в комментариях.


Если хочешь узнавать о новых статьях на сайте — вступай в нашу группу ВКонтакте или Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Валерий

АНДРЕЙ.
Есть исследования,в которых показывается что ИФН бета не является активатором иммунных клеток. Активаторы-воспалительные интерлейкины,белки теплового шока. ИФН бета выступает в качестве костимулятора для повышения цитотоксичности эффекторных клеток (в основном-NK) в сторону борьбы с вирусной инфекцией.
Данное исследование подтверждено лично дважды анализами разных людей.
ИФН альфа конечно не бета,но все же.