Блинатумомаб

Чуть больше года назад (3 декабря 2014) FDA зарегистрировало «головной» препарат нового класса иммунотропных лекарств, о которых мы уже немного говорили на нашем сайте. Это биспецифические антитела – молекулы, которых в природе быть не может. От обычных антител они отличаются тем, что могут одновременно связываться с двумя молекулами разных антигенов.

У этого лекарства неудобное для русского языка название – BLINATUMOMAB или BLINCYTO®.

Blincyto® разработан компанией Amgen Inc. Его зарегистрировали по упрощенной схеме (accelerated approval program), которую применяют в тех случаях, когда есть данные о том, что препарат помогает пациентам, у которых никакие другие лекарства уже не действуют. Суть упрощения в том, что для регистрации хватило данных из II фазы исследования, а не III, как для обычных лекарств.

Годом позже, 23 ноября 2015 года, Blincyto® был зарегистрирован и в Евросоюзе.

Blincyto package

Пока что и в США, и в Европе это лекарство разрешено лишь для одного показания – острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), причем лишь для конкретного подтипа этого заболевания: пре-В-клеточный рефрактерно-рецидивирующий ОЛЛ без филадельфийской хромосомы (это собственное название мутации).

ОЛЛ начинается с изменений в геноме клеток-предшественников лимфоцитов. Такие клетки называются лимфобласты. Обычно они делятся и дозревают до В- и Т-лимфоцитов, а также лимфоцитов врожденного иммунитета.

кроветворение

Однако, при ОЛЛ, программа лимфобластов меняется, и, вместо того, чтобы формировать новые нормальные лимфоциты, они начинают сами бесконтрольно размножаться. При этом происходит избыточное накопление неправильных клеток (сначала в костном мозге, а потом в других тканях) и одновременно развивается дефицит нормальных лимфоцитов.

Часть таких пациентов удается радикально излечить существующими стандартными методами, но для некоторых видов ОЛЛ эффективной терапии нет. Среди таких – пре-В-клеточная ОЛЛ, особенно то заболевание, которое спрогрессировало во время или после лечения. Это и называется «рефрактерно-рецидивирующее».

Для таких пациентов придуман Blinatumomab. Это название происходит от сокращения B lineage-specific antitumor mouse monoclonal antibody.

Как работает Blincyto®?

За борьбу с собственными клетками организма, зараженными вирусами или опухолевыми, отвечают цитотоксические Т-лимфоциты, способные непосредственно убивать клетки, несущие специфичные этим лимфоцитам антигены. Для распознавания антигенов у Т-лимфоцита на мембране есть Т-клеточные рецепторы. Они связываются с пептидными фрагментами антигенов, представленных на мембране клетки-мишени в комплексе с молекулами MHC первого класса.

Чтобы Т-клеточный рецептор заработал — ему нужны вспомогательные молекулы. Одной из самых важных является молекула гликопротеина CD3. Она стабилизирует рецепторный комплекс и отвечает за активацию Т-лимфоцита при взаимодействии Т-клеточного рецептора со своей мишенью.

В цитотоксическом Т-лимфоците есть липосомальные гранулы, содержащие порообразующий белок перфорин и ферменты гранзимы. В активированном лимфоците эти гранулы движутся в сторону контакта клеток, сливаются с мембраной лимфоцита и выбрасывают свое содержимое в щель между лимфоцитом и клеткой-мишенью.

цитотоксический Т-лимфоцит

Затем перфорины формируют комплекс, который встраивается в мембрану клетки-мишени и образует в ней пору, сквозь которую в клетку проникают гранзимы. Эти ферменты запускают в клетке-мишени ряд процессов, приводящие к ее гибели от апоптоза или некроза.

перфорины и гранзимы

Так работает естественный клеточный иммунитет против опухолевых клеток. Однако, при прогрессировании заболевания этой зашиты не хватает, так как опухолевые клетки учатся обходить контроль лимфоцитов, снижая, например, количество молекул MHC 1 класса.

Идея Blincyto® заключается в том, чтобы вернуть этот контроль в обход MHC-зависимого механизма Т-клеточных рецепторов. На В-лимфоцитах, а также многих лимфоидных клетках, на мембранах есть молекула CD19. Это не пептидный фрагмент, а полноценная молекула, характерная для таких клеток.

Blincyto® — это биспецифическое антитело, созданное из антиген-связывающих доменов двух моноклональных антител. Один домен Blincyto® специфичен против молекулы CD19, а другой – против молекулы CD3, «включателя» эффектов Т-клеточного рецептора цитотоксического Т-лимфоцита. Между собой эти два домена связаны коротким пептидом, позволяющим им довольно свободно вращаться и изгибаться относительно друг друга.

У этого класса антител есть свое торговое название – BiTE®, Bi-specific T-cell Engager. Эта маленькая молекула (треть от обычного антитела) обманывает и опухолевую клетку и Т-лимфоцит. Она связывает их между собой таким образом, который не предусмотрен Природой, «ухватив» лимфоидную клетку за CD19, а Т-лимфоцит за CD3.

Bite антитела

Две «пойманные» клетки сближаются, и между ними образуется «иммунный синапс» — щель, наподобие синапса между нервными клетками. Взаимодействие Blincyto® с CD3 запускает активацию Т-лимфоцита, приводящую к выбросу в иммунный синапс перфоринов и гранзимов. А опухолевая клетка, «прицепленная» к лимфоциту блинатумомабом, ждет, пока эти молекулы убьют ее.

Любопытно то, что активированные этим лекарством цитотоксические Т-лимфоциты через какое-то время отходят от своих «отравленных» мишеней и могут вступать во взаимодействие с новыми опухолевыми клетками, то есть будучи единожды активированными антителом, они могут потом совершать «серийные убийства». Одна из гипотез объясняет этот феномен тем, что блинатумомаб сильнее держится за опухолевую клетку, чем за Т-лимфоцит. Поэтому, через некоторое время после контакта Т-лимфоцит может оторваться от блинатомумаба и двигаться к следующей жертве.

Также воздействие Blincyto® на CD3 приводит к размножению (пролиферации) активированных Т-лимфоцитов, благодаря чему этот препарат продемонстрировал эффективность даже у тех пациентов, у которых количество цитотоксических Т-лимфоцитов было снижено до начала лечения из-за предыдущей химиотерапии.

Клинические исследования показали, что через 2-3 недели инфузии блинатомумаба количество Т-лимфоцитов у пациентов увеличивается почти вдвое, по сравнению с началом лечения. А вот В-лимфоциты, наоборот, через 2 дня уже почти не обнаруживаются.

Что показало регистрационное исследование?

Это было открытое несравнительное исследование II фазы (MT103-211 или NCT01466179). Сравнивать Blincyto® не с чем, так как стандартной терапии для таких пациентов нет. Blincyto® назначали в виде нескольких циклов постоянной 4-недельной инфузии раствора при помощи специальных устройств – инфузоматов. После каждого цикла лечения пациентам давали две недели отдохнуть, а затем начинали следующий цикл.

Такой непростой метод введения препарата был связан с тем, что разработчики опасались специфичных побочных эффектов необычного антитела. Самым тяжелым из них является «синдром высвобождения цитокинов» (прежде всего, интерлейкина-6 и -10, а также интерферона-γ), нарастающий в течение первых двух дней введения препарата.

Этот синдром проявляется лихорадкой, головной болью, тошнотой, слабостью, падением давления, увеличением уровня печеночных трансаминаз и общего билирубина. У половины пациентов на 7 день инфузии возникают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, причем у 15% довольно тяжелые.

В исследование включили 185 человек, и все они получили как минимум один 4-недельный цикл лечения. Медианное значение количества циклов было 2, а максимальное – 5. Пациенты были непростые – у 34.1% в анамнезе была пересадка стволовых клеток, у 17% — два и более режима лечения после неудавшейся индукции ремиссии.

Главной целью исследования было изучить у какого % участников лечение Blincyto® вызовет «полную ремиссию» (complete remission; CR) или «полную ремиссию с частичным гематологическим выздоровлением (complete remission with partial hematological recovery; CRh*).

Под полной ремиссией понимают совокупность четырех критериев:

  • В костном мозге остается не больше 5% бластных клеток
  • Гематологические показания периферической крови в норме
  • Заболевание никак себя не проявляет вне костного мозга
  • В течение 4 недель нет рецидива заболевания

Полная ремиссия с частичным гематологическим выздоровлением – это то же самое, но количество тромбоцитов на микролитр крови меньше 100 тысяч, а абсолютное число нейтрофилов меньше 1000 клеток в микролитре крови (то есть эти два показателя не приходят в норму).

41.6% пациентов, получивших два цикла Blincyto®, достигли CR или CRh*, причем у большинства из них этот эффект был получен всего лишь за один цикл, то есть за 4 недели. Медианная длительность ремиссии составила у них 6.7 месяцев.

Эти результаты будут уточнены по мере того, как подоспеют новые данные из этого и других исследований. А пока американские пациенты уже начали получать Blincyto® по цене 178000 долларов за один курс лечения.


Подписывайтесь на новости в наших пабликах — ВКонтакте и Фейсбуке. Также, если эта статья показалась вам полезной — не забудьте поделиться ее с другими читателями. Кнопки для репостинга в социальных сетях находятся под главной картинкой.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.