Вакцина против диверсанта

Еще одну статью посвящаю золотистому стафилококку (Staphylococcus aureus), он этого заслуживает. S. aureus – причина номер один всех бактериальных инфекций, в том числе и неприятных мультирезистентных нозокомиальных (то есть внутрибольничных).

Это исключительно амбициозный микроорганизм, готовый постоянно совершенствоваться ради достижения своих целей. Он никогда никому не жалуется на тяжелые условия и агрессивное поведение иммунной системы хозяев, а лишь угрюмо вырабатывает новые инструменты и навыки, позволившие ему колонизировать порядка 30% мировых носов и еще изрядное количество ротоглоток.

Иммунная система «засекает» стафилококк по компонентам его клеточной стенки или внутриклеточным молекулам, а также по результатам его деятельности в тканях, приводящей к гибели клеток.

За его уничтожение отвечают преимущественно нейтрофилы и макрофаги, которых на цель наводят собственные PRR-рецепторы, распознающие молекулы, типичные для бактерий вообще и стафилококка в частности, а также белки системы комплемента и антитела, которые «подсвечивают» цель и облегчают фагоцитоз и уничтожение бактерии.

опсонизация

Но стафилококк, как и все в Природе, без боя не сдается и отчаянно борется за свою нишу. Как у диверсанта, у него целый арсенал различных инструментов противодействия. Для начала, как я уже рассказывал в других постах, он может прятаться и выживать внутри клеток, и не только эпителиальных, но и фагоцитов.

золотистый стафилококк

Внеклеточному стафилококку нужно, прежде всего, спастись от фагоцитоза. Для этого у него есть защита – капсула, покрывающая снаружи его антигены, фактор аггрегации А (ClfA) и различные белки, подавляющие действие системы комплемента.

нейтрофил

Главный его враг – нейтрофилы, если они его сожрут, выжить внутри будет трудно. Роль нейтрофилов заметна по тому, что у пациентов с дисфункцией этих иммунных клеток процент инвазинвых стафилококковых инфекций выше. Чтобы отбиться от нормальных нейтрофилов у него две молекулы: CHIP (белок, подавляющий хемотаксис нейтрофилов) и Eap (молекула, препятсвующая проникновению нейтрофилов из крови в ткань).

Тем не менее, нейтрофилы прорываются к месту преступления и начинают «кошмарить» несчастного паразита, атакуя его антимикробными пептидами, свободными окислительными радикалами, реактивными азотистыми соединениями, протеазами и лизоцимом.  Стафилококк отбивается от них антиоксидантными ферментами, изменением поверхностно заряда (это мешает работать антимикробными пептидам) и ферментами, которые разрушают или нейтрализуют опасные для него молекулы.

Кроме того, стафилококк сам пытается убивать нейтрофилы, используя для этого специальные молекулы. Из них наиболее изучен группа Phenol Soluble Modulin (PSM) – бактериальные пептиды, вызывающие цитолиз нейтрофилов. Причем, сволочь такая, «заточил» их конкретно под человека: пептиды «человеческого» стафилококка не убивают нейтрофилы мышей.

убитый нейтрофил

Золотистые стафилококки и убитый нейтрофил.

Помимо этого, стафилококк может подавлять активацию Т-лимфоцитов и нарушать формирование иммунной памяти, ну, а, если становится совсем тяжело, прячется внутри клеток, в биопленках или формирует так называемые «малые колонии» — формы с пониженным метаболизмом и активностью, тихо сидящие в ткани и не привлекающие к себе внимания иммунной системы.

малые колонии золотистого стафилококка

Малые колонии вверху против обычных колоний внизу.

Тем не менее, несмотря на весь этот богатый арсенал, есть данные, что пациенты с нозокомиальными стафилококковыми инфекциями, у которых стафилококк был всегда, легче переносят эти заболевания, чем те, кто заразился им впервые. Это значит, что длительный иммунитет все-таки работает, хотя и не может полностью удалить бактерию из тканей.

Для многих это оборачивается рецидивирующими инфекциями, например, тонзиллитами. Сейчас ученые пытаются придумать способы избавить людей от неприятного пассажира при помощи иммунотерапии. Про конъюгированные антитела я рассказывал в статье Найти и уничтожить, а теперь речь идет о вакцине.

Вакцина

Чтобы вакцина сработала она должна содержать в своем составе те антигены, которые характерны для всех или для большинства штаммов золотистого стафилококка и при этом формировать такой иммунный ответ, чтобы антитела не просто «видели» бактерию, но и эффективно бы ее уничтожали.

В прошлом году были опубликованы результаты исследования I фазы трех-компонентной вакцины против золотистого стафилококка, разработанной Pfizer. Эта вакцина содержит два капсулярных полисахарида (CP5 и CP8), а также фактор агглютинации А (ClFA).

CP5 и CP8 – это молекулы, при помощи которых золотистый стафилококк укрывается от иммунных клеток. Все штаммы продуцируют либо один, либо другой полисахарид. Третий компонент тоже характерен для всех штаммов – это белок, помогающий бактерии прикрепляться к клеткам человеческих тканей. CP5 и СP8 конъюгированы (каждый) с нетоксической формой дифтерийного токсина. Это нужно для повышения иммуногенности вакцины и не представляет угрозы для человека.

Дизайн исследования

Участников набирали в пяти исследовательских центрах в Австралии. Включали «практически здоровых», то есть без хронических и острых заболеваний, без иммунодефицитов, не получающих препаратов крови или иммуннотропных лекарств, а также небеременных и не кормящих.

Это было двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Пациентов включали в соотношении 3:1 в одну из четырех групп: вакцина (в трех разных дозах) или плацебо. Задачей исследования было изучить безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины. Эффективность не изучали. 408 участников двух возрастных групп (18-24 года и 50-85 лет) были рандомизированы в исследование, по 102 человека в каждую группу.

Главным результатом исследования стало то, что вакцина вызывала у участников появление антител, которые не только связывались с антигенами живых бактерий, но и способствовали их уничтожению в присутствие компонентов комплемента и фагоцитов.

Проверяли это таким образом – у участников получали сыворотку крови, а затем инкубировали живые бактерии (отдельно те, что экспрессируют CP5 и те, что CP8) с сывороткой в присутствие комплемента и фагоцитов. Исследователи смотрели, при каком максимальном разведении сыворотка участника может убить 50% всех бактерий. Сыворотка тех людей, кто получил вакцину, через 29 дней после прививки

вакцина против золотистого стафилококка

Побочные эффекты, в основном, были представлены местными реакциями в области инъекции и были незначительность по интенсивности. Системные побочные эффекты, в том числе и серьезные, между группами вакцинированных и группой плацебо не различались.

Авторы статьи посчитали этот результат успешным, однако на июль 2015 среди разработок Pfizer трехкомпонентная вакцина против стафилококка не значится, но зато есть четырехкомпонентная. Ее уже испытали и сейчас испытывают в исследованиях II фазы.

Про новую вакцину я пока ничего не знаю, но попробую узнать. Очень надеюсь на успех и тех коллективов, кто разрабатывает антитела, и тех, кто занимается вакциной. Пора уже этому заслуженному диверсанту и честь знать.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

4 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Виктория

Добрый день, Андрей! Очень интересные статьи, спасибо. Профессионально занимаюсь нозокомиальными инфекциями в онкологической клинике. Подскажите, пожалуйста, зарубежные литературные источники по НИ, может быть есть контакты с американскими онкологами и их опытом с нозокомиальными осложнениями. Можно ли оформить подписку на новости вашего сайта. Спасибо.

Автор2

Виктория, добрый день. Если Вы не возражаете, я Вам напишу письмо на Ваш email (он у меня есть), и мы все обсудим. У меня тоже есть к Вам вопросы 🙂

3
Виктория

С удовольствием,

Автор4

Забыл сказать: у нас три варианта подписки пока что - это группа вконтакте, страничка в фейсбуке и страничка в твиттере. Также меня можно найти в Google+. Туда я тоже кидаю анонсы постов.