Ингавирин

Напоминаю, что посты рубрики Досье я пишу, как обычный покупатель, который всего лишь знает о международных стандартах исследования эффективности и безопасности лекарств. Я никому ничего не доказываю. С моей точки зрения, бремя доказательств полностью лежит на производителях лекарств, а мое дело – решать, считаю ли я, что мне доказали, что препарат эффективен, и буду ли я покупать его.

Согласно инструкции с официального сайта, Ингавирин® – это противовирусный препарат, обладающий также свойствами «повышать содержание интерферона в крови до физиологической нормы», а также противовоспалительной активностью.

Напомню, чем я руководствуюсь в процессе написания постов этой рубрики. Я немного знаю правила исследования эффективности и безопасности лекарственных препаратов США и Евросоюзе.

Кратко их можно сформулировать так –

  • В одном исследовании участвуют десятки и сотни медицинских центров, расположенных в разных странах. Результаты исследования, проведенные в нескольких центрах в одной стране, всегда очень сомнительны.
  • В одном исследовании участвует достаточное количество пациентов для того, чтобы показать статистическую значимость результатов.
  • Исследование должно быть двойным-слепым, что означает, что ни пациент, ни врач не знают, что именно получает пациент – исследуемый препарат или плацебо (либо препарат сравнения). Это исключает человеческий фактор в интерпретации клинического состояния пациента, включая как «плацебо-эффект», так и коррупцию.
  • Исследование должно быть сравнительным, то есть исследуемый препарат нужно сравнить чем-то другим. Для ОРВИ и гриппа (а мы пока будем говорить об этих показаниях) препарат нужно сравнивать с плацебо. Такие исследования называются плацебо-контролируемыми.

Только результаты таких исследований могли бы позволить спонсору зарегистрировать противовирусный/противопростудный препарат в США или Евросоюзе.

Активное действующее вещество ингавирина – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглумат). Что это такое – я не знаю, никогда сталкиваться не приходилось.

В инструкции сказано, что препарат повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа на поверхности эпителиальных и иммунных клеток, и что этот процесс сопровождается замедлением репликации вируса. Однако, с какой конкретно молекулой взаимодействует имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, и как выглядит это взаимодействие в инструкции информации нет.

Это значит, что мишень препарата мне не ясна. Для арбидола, например, мишень указана – это белок гемагглютинин, а для ингавирина нет.

Показания к применению у ингавирина® такие:

  • лечение гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых и детей от 13 лет
  • профилактика гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых

На официальном сайте ингавирина® есть раздел «Публикации», там можно найти описание клинических исследований и их результаты. Я двигался по этому списку снизу вверх. Как и в случае с кагоцелом, я пропускаю те публикации, которые не являются собственно описанием дизайна и результатов клинических исследований.

Первое исследование. «Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом»

Центры. В этом исследовании принимал участие только один центр – ГУ НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского РАМН, Москва.

Дизайн. Это было рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование. «Простое слепое» означает, что пациенты не знали получали ли они препарат или плацебо, а врачи это знали, а значит имели возможность «улучшать» результаты в нужную сторону.

Пациенты. Исследование включило 100 пациентов в возрасте от 18 до 48 лет с лабораторно подтвержденным гриппом. Продолжительность заболевания до начала лечения составляла не более 36 часов.

Пациентов разделили на три группы: первая получала ингавирин® (33 пациента), вторая – плацебо (36 пациентов), а третья – арбидол (31 пациент). Помимо этих препаратов, пациенты получали симптоматическую терапию, включавшую жаропонижающие, антиконгестанты и противокашлевые лекарства.

Результаты. Согласно статье, у пациентов, получавших ингавирин®, достоверно (p < 0.001) быстрее нормализовывалась температура по сравнению с группой плацебо. В первые 1.0-1.5 суток приема у 66.7% пациентов на ингавирине и у 5.6% пациентов на плацебо нормализовалась температура.

Также в группе ингавирина достоверно короче длились симптомы интоксикации:

  • Головная боль 2.1 суток на ингавирине против 3.1 суток на плацебо
  • Головокружение 1.7 суток против 2.4 суток
  • Слабость 3.3 суток против 4.9 суток

Катаральные симптомы тоже проходили быстрее на ингавирине, чем на плацебо:

  • Кашель за 1-2 суток у 35.5% в группе ингавирина против 15.2% на плацебо
  • Ринит за 1-2 суток у 34.4% в группе ингавирина против 26.5% на плацебо
  • Ринит за 3-4 суток у 43.8% в группе ингавирина против 38.2% на плацебо
  • Трахеит за 2 суток у 42.9% в группе ингавирина против 15.4% на плацебо
  • Трахеит за 3 суток у 19.0% в группе ингавирина против 46.1% на плацебо

Комментарии и вывод. Это одноцентровое исследование, тогда как стандарт международной индустрии – многострановые многоцентровые исследования. Один центр создает серьезные предпосылки для коррупции, особенно, если исследователи являются со-авторами или бенефициарами проекта.

Исследование простое слепое, то врачи знали, кто получал ингавирин®, а кто плацебо. Это тоже нарушение стандарта. Врачи не должны знать. То, что они знают, создает предпосылки для коррупции.

Выводы об эффективности ингавирина® сделаны на основании сравнения результатов, полученных у 33 пациентов на ингавирине® и 36 пациентах на плацебо, то есть всего 69 пациентах. Это очень мало для регистрационного исследования лекарства против гриппа или ОРВИ. Стандарт для таких показания – более тысячи пациентов.

Я не специалист по статистике, но ставлю под сомнение достоверность различия между группами по критерию «ринит». Мне представляется, что проценты отличаются очень незначительно, особенно с учетом небольшой выборки.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Второе исследование. «Первый опыт применение Ингавирина® при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl».

Центры. В этом исследовании участвовал только один центр – ИКБ №1 Москвы.

Дизайн. Это было открытое исследование с препаратом сравнения осельтамивиром (Тамифлю®). Это означает, что и пациенты, и врачи знали какой препарат получал каждый пациент. Это создает максимальные условия для коррупции.

Пациенты. Исследование включило 81 пациента с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа A/H1N1 swl. Этих пациентов включили в три группы: 33 человек получали ингавирин, 25 человек – осельтамивир и 23 человека не получали никакой противовирусной терапии.

Пациенты первых двух групп и третьей группы не соответствовали друг другу, так как первые две группы начали лечение не позднее 48 часов от появления первых симптомов, а в третью группу включали пациентов, которые поступили в больницу позже, чем через 48 часов.

Результаты. Авторы статьи рассказывают, что в группах ингавирина и осельтамивира у большинства пациентов в первые 24-26 часов нормализовывались значения температуры, улучшалось самочувствие, уменьшалась или исчезала головная боль, головокружение и слабость. Статистически достоверной разницы по основным критериям между группами не было.

Что касается пациентов из группы «без противовирусного лечения», то их сравнили с первыми двумя группами только по критерию «длительность кашля». Его длительность в третьей группе была достоверно (p < 0.05) больше, чем в первых двух – 8.7 суток против 5.1 на ингавирина и 6.0 на осельтамивире.

Комментарии и вывод. Такой тип исследований называют non-inferiority trials. Их смысл в том, чтобы показать, что изучаемый препарат не хуже того, что уже считается международным стандартом для лечения пациентов с данным заболеванием. Такие исследования часто используют для изучения эффективности и безопасности антибиотиков, когда плацебо по этическим соображениям неприемлемо.

В исследовании, вероятно, участвовало три медицинских центра. Это лучше, чем один, но значительно меньше, чем принято в индустрии для регистрационных исследований. Там обычно участвуют десятки центров, расположенных в различных странах.

Это открытое исследование. Для подтверждения эффективности противовирусного препарата это неприемлемо, так как создает предпосылки для трактовки в пользу нужного лекарства. Технически это исследование можно было заслепить, если каждой группе давать свой препарат, а еще плацебо сравниваемого лекарства. Такой подход называется double-dummy design, он очень простой в случае с пероральными препаратами, но по какой-то причине спонсор решил так не поступать.

Ну и, наконец, 33 пациента против 25 – это не выборка. Я понимаю, что количество пациентов с гриппом A/H1N1 swl ограничено, но все равно слишком мало. Это не умаляет научного значения исследования, но не позволяет судить об эффективности.

Результаты этого исследования я во внимание не принимаю.


Третье исследование. «Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых».

Центры. В этом исследовании принимало участие пять российских медицинских центров, расположенных в Москве, Санкт-Петербурге, Иваново и Екатеринбурге.

Дизайн. Это было многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование. Статья называет исследование «слепым», но в тексте сказано, что ингавирин и плацебо были зашифрованы Спонсором. Это может означать, что исследование было «двойным слепым», то есть ни врачи, ни пациенты не знали – кто, что получал. Если это так, то это повышает надежность результатов.

Пациенты. В исследование были включены 173 пациента c ОРВИ. Их рандомизировали в три группы: ингавирин (68 человек), плацебо (46 человек) и арбидол (59 человек). Группа арбидола была открытой, то есть и врачи, и пациенты знали, кто получал арбидол. Принцип слепоты соблюдался только в отношении ингавирина и плацебо.

Помимо исследуемых препаратов пациенты получали и симптоматическое лечение.

Результаты. Возбудители были представлены вирусом гриппа (112 человек), парагриппа (26 человек), аденовирусом (27 человек) и РСВ (6 человек). Эффективность препаратов сравнивали отдельно у пациентов с гриппом и отдельно у пациентов со всеми остальными ОРВИ.

Среди 112 пациентов с гриппом 41 человек получил ингавирин, 40 человек – плацебо и 31 человек – арбидол. Результаты сравнения приведены только в виде графиков и текста, табличных данных нет.

Из текста и диаграмм мы узнаем, что «продолжительность основных симптомов у больных гриппом», а именно лихорадки, головной боли, головокружения, слабости, кашля и трахеита была достоверно меньше в группе ингавирина, чем в группе плацебо.

Из цифр на диаграмме мы видим следующую разницу в продолжительности:

  • Лихорадки 34.0 часа на ингавирине против 71.4 часа на плацебо
  • Головной боли 1.9 суток против 3.1 суток
  • Головокружения 1.6 суток против 2.3 суток
  • Слабости 3.0 суток против 4.8 суток
  • Кашля 4.7 суток против 5.7 суток
  • Трахеита 2.6 суток против 3.4 суток

Поскольку табличных данных нет, то я не понимаю была ли разница по всем этим критериям достоверной (в тексте и на графике не подписано). Будем считать, что да, была.

Среди пациентов с другими ОРВИ 27 получили ингавирин, 19 – плацебо и 15 – арбидол. Таблиц с результатами обратно нет, поэтому ориентируюсь на текст и диаграмму.

В тексте сказано, что на ингавирине имеет место достоверное уменьшение периодов лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов по сравнению с плацебо и арбидолом.

Из цифр на диаграмме видим разницу в продолжительности:

  • Лихорадки 30.6 часа на ингавирине против 61.9 часа на плацебо
  • Головной боли 1.1 суток против 2.1 суток
  • Слабости 2.1 суток против 4.1 суток
  • Кашля 2.2 суток против 4.5 суток
  • Ларингита 1.3 суток против 3.4 суток
  • Фарингита 1.8 суток против 3.0 суток
  • Ринита 1.7 суток против 3.7 суток

В тексте указана достоверность разницы для лихорадки, головной боли и слабости. Для катаральных симптомов этого указания не нашел. Буду считать, что по катаральным симптомам разница тоже достоверная.

Комментарии и вывод. Если я правильно понял описание дизайна, то это исследование очень близко подошло к международным стандартам клинических исследований. Здесь уже не один, а пять центров и, скорее всего, двойной слепой дизайн. И то, и другое – плюсы.

Минусы у исследования такие:

  • Центров все равно мало. Tamiflu®, например, с которым производители ингавирина сравнивали свой препарат, в одном из регистрационных исследований испытывали в 120 медицинских центрах, расположенных в 10 европейских странах. Это не считая исследований, проведенных на территории США.
  • Пациентов мало. 41 пациент с гриппом на ингавирине против 40 на плацебо и 27 пациентов с ОРВИ на ингавирине против 19 на плацебо – это очень мало для регистрационного исследования по таким показаниям.

Что касается результатов, то судя по ним, ингавирин похоже обогнал по эффективности Tamiflu®, который ускорял выздоровление при гриппе в среднем на 1.3 дня, по сравнению с плацебо.

Я оценил движение Спонсора в правильную сторону и принимаю результаты этого исследования к сведению. Однако, судить по ним об эффективности препарата не могу.


Четвертое исследование. «Эффективность ингавирина в комплексной терапии ОРВЗ, осложненных ангиной».

Центры. Насколько я понял, всех пациентов набрали в ИКБ №1 Москвы, то есть это было одноцентровое исследование.

Дизайн. Это было открытое сравнительное исследование. Пациентов рандомизировали в две группы, одна получала ингавирин плюс антибиотики, вторая – только антибиотики. В этом исследовании и пациенты, и врачи знали кого чем лечили.

Пациенты. В исследование включили 60 пациентов ОРВЗ, осложненными бактериальными ангинами, по 30 пациентов в каждую группу. Антибиотики были такие – пенициллин по 1 г 4 раза  в день внутримышечно млм цефазолин по 1 г 3 раза в день в течение 7 дней.

Результаты. Авторы статьи пишут, что в группе ингавирина достоверно быстрее нормализовалась температура тела – у 90% пациентов в группе антибиотики плюс ингавирин температура возвращалсь в норму в первые 24-36 часов, а в контрольной группе только у 53.3% пациентов.

Также достоверной была разница среднесуточной температуры тела в первые и вторые сутки:

  • В первые сутки 38.40С в опытной группе против 38.70С в контрольной
  • Во вторые сутки 37.00С в опытной группе против 37.30С в контрольной

Кроме этого, в опытной группе были достоверно короче периоды:

  • Боли в горле 1.6 суток против 2.4 суток
  • Гнойных наложений в лакунах 1.8 суток против 2.8 суток

Комментарии и выводы. Это было открытое исследование, что создает предпосылки к тому, чтобы врачи могли «подкручивать» результаты в нужные им сторону. Пациенты также имеют возможность «правильно» трактовать свои ощущения. Исследования должны быть двойными слепыми. Здесь это было элементарно сделать – нужно было просто второй группе давать плацебо ингавирина, но Спонсор так поступать не стал.

Сравнение 30 пациентов против 30 пациентов – это очень мало для регистрационного исследования. Также у меня вызывает сомнение статистическая достоверность разницы среднесуточной температуры на первые и вторые сутки. Для такой маленькой выборки разница кажется несущественной.

Ну и, наконец, один центр – это неприемлемо.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Пятое исследование. «Клинико-патогенетические особенности и оптимизация противовирусной терапии пандемического гриппа А (H1N1) pdm09».

Центры. Это было одноцентровое исследование – всех пациентов набрали в ИКБ №1 Москвы.

Дизайн. Исследование было открытым сравнительным. Пациентов рандомизировали в две группы – одна получала ингавирин, вторая – тамифлю®. Был еще один контроль, но он был получен из историй болезни пациентов, которые не участвовали в исследовании и не получали никакой противовирусной терапии. То есть часть исследования была проспективной, а часть ретроспективной.

То, что исследование было открытым означает, что и пациенты, и врачи знали кто что получал. Это создает предпосылки для подгонки результатов в нужную сторону. Это исследование вполне можно было легко и дешево сделать двойным слепым, если бы Спонсор применил double-dummy design, но они не стали этого делать.

Пациенты. В исследование включили 281 взрослого пациента с подтвержденным гриппом, 184 человека попали в группу ингавирина и 67 человек – в группу тамифлю®. Контроль «без лечения» включал 30 историй болезни пациентов, не получавших противовирусной терапии. Участие в исследовании принимали пациенты, госпитализированные в ИКБ №1 в течение 48 часов от появления первых симптомов заболевания.

Результаты. По основным критериям исследования (скорость нормализации температуры, головная боль, слабость, кашель, ринит) группы препаратов ингавирин® и тамифлю® достоверно не различались.

Авторы делают вывод, что ингавирин® не уступает в клинической эффективности препарату тамифлю®. Сравнение с контрольной группой «без лечения» считают некорректным, так как у врачей была возможность подобрать «правильные» истории болезни. Поэтому результаты сравнения ингавирина® с контролем не привожу.

Кроме того, статья не указывает уровни достоверности разницы между сравниваемыми группами по основным критериям (табличных данных сравнения эффективности нет). Единственное, что нашел, эта фразу «продолжительность головной боли и слабости у больных без противовирусной терапии была достоверно больше».

Комментарии и выводы. Это открытое одноцентровое исследование, сравнивающее пациентов, проспективно получающих исследуемый препарат, с контрольной группой, представленной историями болезней пациентов, не участвующих в исследовании. Такая комбинация создает максимальные условия для коррупции, то есть для подгонки данных под интересы Спонсора.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Шестое исследование. «Клинико-эпидемиологическая эффективность противовирусного препарата Ингавирин®».

Центры. Исследование проводили в двух медицинских центрах. Насколько я понял, это были Саратовский государственный медицинский университет и Первый московский государственный медицинский университет (их клиники).

Дизайн. Согласно статье, это было двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

Пациенты. Это исследование оценивало профилактическую эффективность ингавирина®. В исследование включали здоровых добровольцев, у которых в течение 48 часов до начала участия был контакт с человеком больным ОРВИ.

В исследование включили 400 здоровых добровольцев, по 200 человек в группы ингавирина® и плацебо.

Результаты. Из 200 человек группы ингавирина в первые 7 дней после контакта с больным ОРВИ 10 человек (5%) заболели ОРВИ. В группе плацебо за то же время заболели 27 человек (13.5%). Авторы указывают, что разница по этому показателю между группами была достоверной.

В первые 37 дней после контакта заболели 15 человек (7.5%) из группы ингавирина® и 32 человека (16%) из группы плацебо. Эта разница тоже была достоверной.

Также была зафиксирована достоверная разница в степени тяжести ОРВИ у заболевших:

  • Головная боль на 2 сутки у 5% на ингавирине против 21% на плацебо
  • Ринит на 5 сутки у 4% на ингавирине против 20% на плацебо
  • Фарингит на 5 сутки у 5% на ингавирине против 23% на плацебо

Комментарии и выводы. Это исследование оценивало профилактическую, а не терапевтическую эффективность препарата.

Плюсы: одно хотя бы двухцентровое, кроме того двойное-слепое. Минусы: два центра – это слишком мало, также для эпидемиологического исследования слишком мало участников (при изучении эффективности вакцин от гриппа, например, смотрят более тысячи человек).

Тем не менее, если бы в этом исследования участвовали хотя бы пара десятков центров и пара тысяч человек – к его результатам можно было бы отнестись серьезно.

У меня нет повода сомневаться в статистически достоверной разнице между группами, но саму разницу, с клинической точки зрения, считаю несущественной. Лично я для профилактики ОРВИ использую другие методы, изложенные в статье «ОРВИ, как образ жизни».

Результаты исследования принимаю во внимание. Положительно оценил двойной-слепой дизайн. О терапевтической эффективности ингавирина® мне это исследование ничего не говорит.


Самое качественное исследование из тех, с которыми я смог ознакомиться – это третье в моем списке. Я был бы склонен поверить, что ингавирин® не уступает тамифлю® в эффективности, если бы не те минусы, которые я указал.

Пока Спонсору не удалось убедить меня в том, что ингавирин® обладает заявленной эффективностью. Впрочем, говорят, что его производитель планирует выводить свой препарат на рынки Европейского союза и США. С интересом жду публикаций и желаю им успеха.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

11 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
id178473430

Только не "достоверность", а "значимость". Статистическая значимость - так правильно называть это понятие.

2
id178473430

И если они там везде t-тест Стьюдента использовали, то могут появиться вопросы насчет значимости. Наши врачи редко что-то другое знают из статистики

Автор3

Спасибо, а все пишут "достоверность". Скажите, пожалуйста, а statistically significant - это, стало быть, "статистически значимо", правильно?

4
id178473430

Абсолютно верно. А "достоверность" закрепилась во врачебной среде как и непонимание стат. методов сложнее t-теста Стьюдента. Говорю, т. к. непосредственно сталкиваюсь с врачами, которые донимают статистика Володю: "а сделайте нам, чтобы достоверно было". И это не самые плохие врачи, кандидаты-доктора 🙂

Автор5

Мы сказали нашим чадам правду, им не все равно, удивительное рядом, но нам оно запрещено (с). Я тоже называл всегда достоверностью, хотя слышал и раньше, что правильно говорить "значимо". Позор!

6
id178473430

Лучше поздно чем никогда 🙂

7

Читаю статью уже пролечившись ингавирином и опробовав его действие на себе. Я сам себе испытатель оказался в данной ситуации и мое заключение, основанное лишь на моем опыте и моих ощущениях, что ингаврин при вирусной инфекции, если его начать пить в первые несколько часов, помогает сократить течение болезни и сам процесс заболевания сделать более легким. Мне понравилось, как он действует.

Автор8

Испытание на себе - это не испытание, это впечатление. У испытания другая методология. Но если Вы удовлетворены эффектом - почему бы не купить?

9

Было бы интересно посмотреть среди популяции, применявшей препарат, к примеру, СЗФО, результаты ретроспективного исследования......Может размер эффекта вполне достойный и впечатлившиеся появляются закономерно.

10

Судя по обилию негативных отзывов на сайтах-отзовиках, может, и не впечатлившиеся появляются закономерно. Жаль только, что "может" - неважный критерий оценки.

11

Да, все что угодно может быть