Ревматоидный артрит. Тофацитиниб.

Пару постов назад я рассказал о ингибиторах Janus-киназы, и вот исследование, которые сейчас включает пациентов с ревматоидным артритом, чтобы сравнить такой препарат против адалимумаба (Humira®).

Главное преимущество этого исследования для пациентов в том, что оно IV фазы – в нем сравнивают два препарата, которые оба уже зарегистрированы для применения у пациентов с ревматоидным артритом. Это означает две вещи: во-первых, все участники получат активное лечение, во-вторых, про оба препарата уже много чего известно из исследований II и III фазы.

Что такое Тофацитиниб?

Это и есть ингибитор Janus-киназы. Он принадлежит компании Pfizer и вышел на рынок, как Xeljanz®. Подробнее о его механизме действия можно прочитать в статье Ингибитор Janus-киназы.

В 2012 году FDA одобрило его для применения у взрослых пациентов со средне-тяжелым ревматоидным артритом, которым не помогает метотрексат. Его можно применять в виде монотерапии, в комбинации с метотрексатом, или в комбинации с другими небиологическими препаратами. Регистрация состоялась по результатам семи исследований III фазы, включивших в общей сложности более 4,000 пациентов.

Мне пока удалось найти результаты трех из семи исследований.

Исследование №1, 610 человек. Участники со средне-тяжелым РА, которым не помогали биологические или небиологические препараты, получали Тофацитиниб перорально в двух разных дозах два раза в день или плацебо по аналогичной схеме.

Через 3 месяца ответы на лечение были такие:

  • Тофацитиниб, 5 мг – ACR20: 59%; ACR50: 31%; ACR70: 15%
  • Тофацитиниб, 10 мг – ACR20: 65%; ACR50: 36%; ACR70: 20%
  • Плацебо – ACR20: 26%; ACR50: 12%; ACR70: 6%

Через 6 месяцев лечения:

  • Тофацитиниб, 5 мг – ACR20: 69%; ACR50: 42%; ACR70: 22%
  • Тофацитиниб, 10 мг – ACR20: 70%; ACR50: 46%; ACR70: 29%
  • Плацебо – Нет данных, поскольку после 3 месяцев пациентов сняли с плацебо

Напоминаю, что ACR20 означает улучшение состояния по основным критериям заболевания как минимум на 20% по сравнению с началом исследования. ACR50 и 70 – это на 50% и 70%, соответственно.

Запись ACR20: 59% означает, что 59% пациентов, получивших препарат, достигли как минимум 20% улучшения по критериям ACR (American College of Rheumatology).

Исследование №2, 797 человек. Участники со средне-тяжелым РА, которым не помогал метотрексат, получали Тофацитиниб перорально в двух разных дозах два раза в день или плацебо по аналогичной схеме, в комбинации с метотрексатом (МТХ).

Через 3 месяца ответы на лечение были такие:

  • Тофацитиниб, 5 мг + МТХ – ACR20: 55%; ACR50: 29%; ACR70: 11%
  • Тофацитиниб, 10 мг + МТХ – ACR20: 67%; ACR50: 37%; ACR70: 17%
  • Плацебо + МТХ – ACR20: 27%; ACR50: 8%; ACR70: 3%

Через 6 месяцев лечения:

  • Тофацитиниб, 5 мг + МТХ – ACR20: 50%; ACR50: 32%; ACR70: 14%
  • Тофацитиниб, 10 мг + МТХ – ACR20: 62%; ACR50: 44%; ACR70: 23%
  • Плацебо + МТХ – ACR20: 25%; ACR50: 9%; ACR70: 1%

Исследование №3, 399 человек. Участники со средне-тяжелым РА, которым не помогал как минимум один одобренный анти-TNF препарат, получали Тофацитиниб перорально в двух разных дозах два раза в день, или плацебо. Препараты давали в комбинации с метотрексатом (МТХ).

Через 3 месяца ответы на лечение были такие:

  • Тофацитиниб, 5 мг + МТХ – ACR20: 41%; ACR50: 26%; ACR70: 14%
  • Тофацитиниб, 10 мг + МТХ – ACR20: 48%; ACR50: 28%; ACR70: 10%
  • Плацебо + МТХ – ACR20: 24%; ACR50: 8%; ACR70: 2%

Через 6 месяцев лечения:

  • Тофацитиниб, 5 мг + МТХ – ACR20: 51%; ACR50: 37%; ACR70: 16%
  • Тофацитиниб, 10 мг + МТХ – ACR20: 54%; ACR50: 30%; ACR70: 16%
  • Плацебо + МТХ – нет данных, поскольку после 3 месяцев пациентов сняли с плацебо

Про остальные исследования FDA у себя на сайте пишет так –

Тофацитиниб FDA

Я постараюсь поискать в PubMed и, если найду – добавлю сюда. Про Адалимумаб, наверное, имеет смысл рассказать отдельно, хотя кто не знает этот препарат? Скажу только, что это моноклональное антитело против TNFα, зарегистрированное в 2002 году, как Humira® для лечения пациентов с ревматоидным артритом. Мировой чемпион по продажам среди лекарств.

Безопасность

Оба препарата сильно подавляют активность иммунной системы, а это создает предпосылки для серьезных инфекций. В июле 2013 года EMA отказало Pfizer в регистрации Тофацитиниба на территории Евросоюза. Причина – риски превышают пользу для пациентов, как заявляют европейские эксперты.

Это решение было вынесено по результатам анализа пяти регистрационных исследований. EMA как раз и обеспокоилось риском серьезных инфекций у пациентов, получающих Тофацитиниб. Поэтому они отложили принятие решения, пока Pfizer не предоставит больше данных по безопасности.

Что касается FDA, то их условием стало проведением пост-маркетингового исследования, которое должно сравнить безопасность двух дох Тофацитиниба и другого, уже одобренного препарата. Такое исследование тоже идет, в том числе и в России.

Что говорит Pfizer?

Pfizer собирается бороться за Европу. Они подготовили 20 публикаций о безопасности своего препарата и обсудили их летом на европейском конгрессе EULAR 2015. Чем это закончилось – я пока не знаю. Думаю, что судьбу Тофацитиниба в Европе могут решить результаты исследования, затребованного FDA и того, о котором я пишу в этой статье. В любом случае, если пригласят в это исследование – нужно будет детально обсудить с врачом побочные эффекты и узнать каков план на случай, если что-нибудь такое произойдет.

Дизайн исследования:

Пациентов рандомизируют в три группы:

  • Тофацитиниб, 5 мг 2 раза в день, перорально + Метотрексат 12-25 мг в неделю
  • Тофацитиниб, 5 мг 2 раза в день, перорально без Метотрексата
  • Адалимумаб, 40 мг, подкожно, раз в две недели + Метотрексат 12-25 мг в неделю

Длительность лечения – 12 месяцев. Что потом – не знаю.

Критерии включения:

  • Средне-тяжелый ревматоидный артрит
  • Пациент получает метотрексат, но он не помогает
  • Не должно быть латентных инфекций, в том числе туберкулеза

По данным сайта Минздрава набор пациентов предполагается здесь:

  • Владимир, Областная клиническая больница
  • Кемерово, Областная клиническая больница
  • Кемерово, Областной клинический госпиталь для ветеранов войн
  • Москва, ЗАО «Юропиан Медикал Сентер»
  • Москва, Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой
  • Москва, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
  • Новосибирск, Государственный медицинский университет
  • Оренбург, Государственная медицинская академия
  • Петрозаводск, Республиканская больница им. В.А. Баранова
  • Рязань, Государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
  • Самара, Областная клиническая больница им. В.Д. Середавина
  • Санкт-Петербург, ООО «АВА-ПЕТЕР»
  • Саратов, Областная клиническая больница
  • Смоленск, Больница ОАО РЖД
  • Томск, Областная клиническая больница
  • Уфа, Башкирский государственный медицинский университет
  • Ярославль, Клиническая больница № 3
  • Ярославль, Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.В. Соловьева
  • Ярославль, Областная клиническая больница

Вопросы и замечания пишите в комментариях к посту.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.