Антитело с предохранителем

Один из самых успешных, дорогих и быстро развивающихся классов лекарств – это моноклональные антитела и различные их производные (нанотела, биспецифические антитела, химерические конструкции и так далее).

Даже если вы совсем не интересуетесь медициной, все равно могли слышать такие названия: Мабтера®, Хумира®, Авастин®, Эрбитукс®. Это старые препараты. Или Ервой®, Кейтруда®, Блинцито®. Это новые лекарства.

Преимущественная ниша таких препаратов – аутоиммунные и онкологические заболевания. Их применение существенно изменило прогноз для многих пациентов и расширило возможности врачей. А появление «ингибиторов иммунных контрольных точек» и активаторов Т-клеточного ответа стало своего рода революцией в лечении некоторых опухолей.

Однако, применение этих лекарств и развитие этого класса сдерживает серьезное ограничение. Ервой®, Кейтруда® и Блинцито® стимулируют иммунный ответ против опухоли за счет того, что они ломают механизмы, сдерживающие атаку иммунной системы против собственных антигенов организма. Опухолевая ткань использует эти механизмы, чтобы защититься от иммунных клеток.

В результате применения таких лекарств, «сорванная с поводка» иммунная система активно атакует опухолевые клетки. Но при этом сильно достается и здоровым тканям организма. Так, «ингибиторы иммунных контрольных точек» вызывают аутоиммунные процессы в слизистой ЖКТ, а Блинцито® может спровоцировать даже «цитокиновый шторм» (элемент патогенеза сепсиса). Из-за этой опасности препарат приходится давать в виде постоянной 4-недельной инфузии.

Чтобы развивать этот класс препаратов дальше, нужно решить, как сделать так, чтобы иммунная система бушевала только в опухолевой ткани, но не трогала остальной организм. Одна биотехнологическая компания из Калифорнии предложила элегантное решение.

Опухоль в теле человека – это «государство в государстве». У нее есть своя архитектура, свой химический и клеточный состав, свои физические свойства и свои постоянно меняющиеся границы. Все это вместе называется «опухолевое микроокружение» (tumor microenvironment). Оно, по сути, представляет собой те самые «условия внешней среды», в которых эволюционируют организмы. В качестве «организмов» выступают опухолевые клетки, а также стромальные и иммунные клетки, оказавшиеся в ее пределах.

По мере прогрессирования опухоли ее микроокружение начинает диктовать попадающим в нее клеткам, как им себя вести. «Инструкции» получают и иммунные клетки. Так, например, цитотоксические Т-лимфоциты в опухолевом микроокружении теряют способность атаковать опухоль. Однако, как оказалось, этот процесс обратим, и «ингибиторы иммунных контрольных точек» и другие подобные препараты возвращают им способность сражаться.

Подавление внутриопухолевого иммунного ответа – не единственная особенность опухолевого микроокружения. Там все время происходит перестройка архитектуры, поскольку опухоли нужно расти и «тащить» за собой новые сосуды. Этому способствует высокая активность разнообразных протеолитических ферментов, которые разрушают внеклеточный матрикс, освобождая дорогу опухолевым клеткам.

В здоровой ткани эти процессы жестко контролируются, а в опухолевой протекают постоянно, активно и хаотично. Именно, эту особенность и решили обратить во благо специалисты компании CytomX Therapeutics Inc. Они предложили оснастить противоопухолевые моноклональные антитела, вроде «ингибиторов иммунных контрольных точек» своего рода «предохранителями», которые бы закрывали Fab-фрагменты антитела и не давали бы ему до определенного момента связываться со своей мишенью.

И только когда защищенное «предохранителем» антитело окажется внутри опухолевого микроокружения, те протеолитические ферменты, которые опухоль использует для своего роста, «скусят» предохранитель с антитела и активируют его для работы.

У этой платформы для создания защищенных антител уже есть торговое название — Probody™.

Probody

К Fab-фрагменту антитела пришивается специальный пептид (masking peptide), который физически не дает антителу подойти к своей мишени. Этот пептид пришит веществом, являющимся субстратом тех самых протеолитических ферментов (protease), работающих в опухолевом микроокружении.

Когда антитело оказывается в зоне работы этих ферментов, они расщепляют связывающий субстрат, в результате чего маскирующий пептид отваливается, Fab-фрагмент обнажается, и антитело атакует свою мишень, которая, как раз, находится неподалеку.

Probody активация

На фотографии – «разлившееся» активированное лекарство в ткани опухоли. Синие кружочки – это опухолевые клетки.

mccarthy sean

CEO компании, Sean McCarthy, сказал, что идея их разработки в том, что защитить здоровые ткани и, таким образом, расширить возможности для применения современных лекарств на базе моноклональных антител и их производных.

Probody

У CytomX в разработке три антитела на базе платформы Probody™:

  • Ингибитор иммунных контрольных точек (в данном случае PD-L1) – препарат CX-072
  • Конъюгат антитела с цитотоксическим веществом
  • Би-специфическое антитело, стимулирующее работу цитотоксических Т-клеток

Плюс, говорят, на подходе еще какая-то защищенная химерическая конструкция. Все эти препараты сейчас еще в доклиническом периоде, но в обозримом будущем начнутся исследования первой фазы.

В сентябре 2015 года на ежегодном митинге American Association for Cancer Research (AACR), Cancer Research Institute (CRI), Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) и European Academy of Tumor Immunology (EATI) сотрудники CytomX представили результаты доклинических исследований их CX-072 (моноклонального антитела против PD-L1). В экспериментах на животных препарат вызывал типичное для этого класса лекарств уменьшение опухоли, которое, однако, не сопровождалось выраженной аутоиммунной токсичностью.

Судя по всему, на платформе Probody™ будет создано много антител, а также клеточных конструкций (типа CAR-T). По мере появления новой информации я буду о них рассказывать.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.