Эргоферон

Сегодня в рубрике Досье у нас препарат Эргоферон®, производства компании НПФ Материа Медика. Препарат зарегистрирован нашим Минздравом для применения с целью профилактики и лечения ряда вирусных и бактериальных инфекций у детей и взрослых.

Напоминаю, что цель постов рубрики Досье — продемонстрировать нашим покупателям альтернативную точку зрения в дискуссиях о препаратах с недоказанной эффективностью. Вместо того, чтобы убиваться в спорах о механизмах действия, можно просто взглянуть на опыт развитых стран в регистрации лекарственных препаратов.

Там, прежде, чем вывести лекарство на рынок, производитель обязан доказать, что его препарат эффективен. Способ ровно один — качественные клинические исследования. Поэтому, прежде, чем соглашаться купить лекарство – давайте увидим описание дизайна и результаты таких исследований.

Напомню, чем я руководствуюсь в процессе написания постов этой рубрики. Я немного знаю правила исследования эффективности и безопасности лекарственных препаратов США и Евросоюзе.

Кратко их можно сформулировать так –

  • В одном исследовании участвуют десятки и сотни медицинских центров, расположенных в разных странах. Результаты исследования, проведенные в нескольких центрах в одной стране, всегда очень сомнительны.
  • В одном исследовании участвует достаточное количество пациентов для того, чтобы показать статистическую значимость результатов.
  • Исследование должно быть двойным-слепым, что означает, что ни пациент, ни врач не знают, что именно получает пациент – исследуемый препарат или плацебо (либо препарат сравнения). Это исключает человеческий фактор в интерпретации клинического состояния пациента, включая как «плацебо-эффект», так и коррупцию. Открытое исследование (в котором все знают, кто что получает) создает предпосылки к ошибкам и злоупотреблениям.
  • Исследование должно быть сравнительным, то есть исследуемый препарат нужно сравнить чем-то другим. Для ОРВИ и гриппа (а мы пока будем говорить об этих показаниях) препарат нужно сравнивать с плацебо. Такие исследования называются плацебо-контролируемыми.

Только результаты таких исследований могли бы позволить спонсору зарегистрировать противовирусный/противопростудный препарат в США или Евросоюзе.


Подробнее на эту тему можно почитать в статье Доказательная медицина.


Что такое Эргоферон®?

Согласно инструкции, это смесь антител к гамма-интерферону, антител к гистамину и антител против молекулы CD4. При этом они разведены соответственно в 10012, 10030 и 10050 раз. Иными словами, это гомеопатический препарат.

Позволю себе несколько комментариев:

  • Каким образом антитела против этих молекул обладают иммуностимулирующим, противовирусным и антигистаминным действием? Объяснения нет.
  • Препарат для перорального применения. Каким образом обеспечена стабильность большой сложной молекулы антитела в ЖКТ? Расчет на идиотов?
  • Понятно ли, что при таком разведении активного вещества в таблетке нет?

Но это эмоции. Простите, пожалуйста. Приступаем к анализу клинических исследований. Начну с комплимента производителю. Статьи с результатами клинических исследований удобно расположены на сайте в виде активных ссылок на PDF документы и распределены по препаратам. Спасибо за заботу о покупателе! Так работать гораздо удобнее, чем бродить по интернету.


Первое исследование. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа – результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования.

Осельтамивир – это Тамифлю®.

Центры. В этом исследовании участвовали 8 медицинских центров. Если не считать исследование «Арбитр» с арбидолом, это пока что почти рекорд. Все равно, очень мало, но правильным путем идете, товарищи.

Дизайн и пациенты. В это исследование включили 52 человек с подтвержденным диагнозом гриппа, которые появились не ранее, чем за 48 часов да срининга. Этих пациентов рандомизировали в две группы: одна (23 пациента) получала эргоферон, а другая (29 пациентов) – осельтамивир.

Было ли это исследование двойным-слепым? В тексте статьи слова «плацебо» и «слепое» не упоминаются ни разу. Но мы можем судить по косвенным признакам. Я не хочу идти в аптеку за этими лекарствами, чтобы их сфотографировать, поэтому, пожалуйста, погуглите сами, как выглядят таблетки Эргоферона®, и как выглядят капсулы Тамифлю®.

Эргоферон® — это круглые белые таблетки, а Тамифлю® — это бело-желтые капсулы. В чем смысл слепоты исследований? В том, что ни пациент, ни врач не могут по внешним признакам отличить исследуемый препарат от препарата сравнения, а значит не могут менять результаты в пользу одного из них.

Эргоферон и Тамифлю.

Скорее всего, остальные врачи и пациенты тоже могут. Помимо этого, у препаратов в исследовании был разный режим дозирования. Эргоферон® давали по мудреной схеме – в первые сутки 8 таблеток, а со 2 по 5 сутки – 3 раза в день, а Тамифлю® — просто 2 раза в день в течение 5 дней.

Разный внешний вид и разная схема применения делает исследование открытым, а не слепым. Единственный способ «заслепить» такое исследование – это применять так называемый double-dummy дизайн, при котором опытная группа получала бы Эргоферон® по своей схеме плюс бело-желтую капсулу с плацебо по схеме Тамифлю®, а контрольная группа наоборот – получала бы Тамифлю® плюс белые круглые таблетки плацебо по схеме Эргоферона®. При этом на всех таблетках не было бы никаких названий, а на бутылочках, в которых бы хранились эти таблетки, были бы только шифры, известные только Спонсору исследования и регуляторным органам. Тогда бы исследование было двойным-слепым, но про double-dummy, и вообще про плацебо, в статье ни слова, поэтому у меня сильные подозрения, что оно все-таки было открытым.

Результаты. Это исследование и сейчас включает пациентов, а в статье приведены только данные промежуточной оценки эффективности. Все результаты оформлены, как положено – в виде таблиц и графиков, с указанием статистической значимости разницы между группами.

Целью этого исследования было показать, что Эргоферон® не уступает Тамифлю® в эффективности лечения пациентов с гриппом. В выводах сказано, что клиническая эффективность обоих препаратов была сопоставимой. Я не буду копировать сюда табличные данные – если интересно, найдите эту статью по ее названию.

Вывод. Из плюсов – это исследование уже не одно-, не двух- и даже не трехцентровое. Оно 8-центровое. Большой прорыв для отечественных клинических исследований. Это, конечно, не 120 центров в 10 странах, как лишь в одном из регистрационных исследований Тамифлю®, но все-таки.

Уважаемые отечественные разработчики, создание одного нового лекарства на Западе стоит около 2 миллиардов долларов. Осмыслите эту сумму, пожалуйста. Оно же не просто так.

Еще из плюсов – аккуратно оформленная статья. На этом плюсы заканчиваются. Дальше – минусы. Во-первых, исследование было открытым, а это значит, что вероятны и ошибки, и коррупция. Во-вторых, пациентов было слишком мало. В регистрационных исследованиях Тамифлю®, например, участвовал 1,171 пациент (это только по показанию «лечение гриппа», профилактика отдельно).

Проблемы с дизайном делают полученные данные ненадежными.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Второе исследование. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона.

Центры. В этом исследовании участвовал только один центр – клиника инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии.

Пациенты и дизайн. В исследование включили 100 пациентов с симптомами гриппа или ОРВИ, развившимися не ранее, чем за 48 часов до скрининга. Их разделили в две группы: Эргоферон® + симптоматическая терапия (50 человек) и просто симптоматическая терапия (контрольная группа, 50 человек).

Из этого описания понятно, что исследование было открытым, так как разница в лечении исследуемой и контрольной группы очевидно. Впрочем, разработчик этого и не утаивает – слово «открытое» честно указано в разделе «Материалы и методы» статьи.

Результаты. Данные исследования приведены в таблицах с указанием статистической значимости разницы между группами. Согласно данным статьи, продолжительность основных симптомов заболевания в группе Эргоферона® была заметно короче, чем в контрольной группе.

Выводы. Это еще один пример плохого дизайна клинического исследования. Здесь плохо все: один центр, отрытое исследование, 50 пациентов. Все это предрасполагает к ошибкам и предвзятостям.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Третье исследование. Двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Эргоферона в лечении ОРВИ.

Информацию об этом исследовании я обнаружил в статье «Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы», опубликованной в журнале «Лекарственное обеспечение» (год, том и страницы не указаны).

Информация об этом исследовании очень ограничена. Из статьи следует, что принимали участие 7 медицинских центров. В исследование включили 162 пациента с симптомами ОРВИ, обратившихся к врачу в течение 48 часов от появления первых симптомов. Пациентов поделили на две группы, одна из которых получала Эргоферон®, а вторая – плацебо.

Результаты описаны словами, никаких табличных данных нет. В тексте сказано о том, что в группе Эргоферона® было больше пациентов, у которых температура приходила в норму на первый и второй день лечения, а также менее выраженные симптомы на 3 день лечения.

Никакой информации о статистически значимой разнице между группами тоже нет.

В этом исследовании все еще слишком мало пациентов и центров, но зато оно заявлено, как двойное-слепое. Интересно было бы увидеть его результаты, но я их пока не нашел.


Четвертое исследование. Эргоферон в лечении острых респираторных вирусных инфекций у взрослых. Результаты рандомизированного клинического исследования.

Центры. В этом исследовании принимал участие только один центр – Челябинская городская клиническая больница №8.

Пациенты и дизайн. В исследование включили 77 взрослых людей (от 40 до 60) лет с симптомами ОРВИ. Все пациенты получали симптоматическую терапию, плюс антибиотики по показаниям. Дополнительно их поделили на две группы – опытная (45 человек) помимо стандартного лечения получала еще и Эргоферон® и контрольная (32 человека), которые Эргоферон® не получали.

Такой дизайн означает открытое исследование, о чем прямо сказано в разделе «Материалы и методы» статьи.

Результаты. Данные представлены в тексте и в виде диаграмм. Авторы говорят о статистически значимой разнице между группами по длительности основных симптомов. Конкретные значения посмотрите, пожалуйста, в самой статье.

Выводы. Открытое одноцентровое исследование создает максимальные предпосылки к ошибкам и коррупции. Количество пациентов недостаточно для регистрационного исследования по показанию ОРВИ или грипп. В развитых странах результаты такого исследования не вывели бы препарат на рынок.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Пятое исследование. Эффективность применения Эргоферона для лечения острых респираторных инфекций.

Центры. В этом исследовании принимал участие только один центр – инфекционное отделение МУЗ ГКБ №6 им. Н.С. Карповича города Красноярск.

Пациенты и дизайн. В исследование включили 108 пациентов, госпитализированных с симптомами ОРВИ с длительностью заболевания не более 3 суток. Все пациенты получали симптоматическую терапию и часть – антибактериальную по показаниям.

В дополнение к этому пациенты получали либо Арбидол® (34 человека), либо Эргоферон® (39 человек), либо только базисную терапию (35 человек). И опять мы имеем дело с открытым дизайном – прям напасть российских клинических исследований. Почему такой дизайн является открытым понятно?

Результаты исследования представлены в таблицах и на графиках, с указанием статистической значимости разницы между группами. Согласно статье, Эргоферон® и Арбидол®, ноздря в ноздрю, уменьшали количество пациентов с «выраженными симптомами», начиная со 2го дня лечения, по сравнению с 3й группой.

Выводы. Увы, но это опять открытое, одноцентровое исследование, без группы плацебо, на ограниченном количестве пациентов. Результаты такого исследования в FDA или EMA развернули бы у порога. Так нельзя изучать эффективность лекарств. Эххх!

Результатам этого исследования я не доверяю.


Шестое исследование. Регистрационное двойное-слепое многоцентровое исследование жидкой лекарственной формы Эргоферона.

Информацию об этом исследовании я почерпнул из статьи «Жидкая лекарственная формв эргоферона – эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования», опубликованной в журнале Антибиотики и Химиотерапия, №59 за 2014 год.

Центры. В статье сказано, что в этом исследовании принимало участие 13 российских центров. Это все еще сильно меньше международного стандарта, но значительно лучше, чем в целом по России.

Пациенты и дизайн. В исследование включили 162 детей от 3 до 17 лет с симптомами ОРВИ, обратившихся к врачу в течение первых суток заболевания. Их поделили на две группы: исследуемая группа получала Эргоферон® (82 человека), а контрольная – плацебо по схеме Эргоферона® (80 человек).

Такой дизайн позволяет соблюдать двойную слепоту. Вероятно, она и соблюдалась.  Помимо препарата, и плацебо, пациенты «по необходимости» получали и симптоматическую терапию.

Результаты. Главный эффект заключался в том, что средняя продолжительность лихорадка в группе Эргоферона® составила 1.9 суток, а в группе плацебо – 2.5 суток. То есть в исследуемой группе лихорадочный период был на 0.6 суток короче. Эта разница носила статистически значимый характер.

Выводы. В таком исследовании фактор коррупции минимален, по сравнению с другими российскими исследованиями. Вероятность ошибки, тем не менее, остается. Для получения достоверных результатов нужны десятки исследовательских центров, несколько стран (тогда авторитетные ученые и врачи одной страны не могут влиять на мнение врачей другой страны) и сотни или тысячи пациентов.

Тем не менее, как только применили хотя бы двойной-слепой дизайн, сразу оказалось, что Эргоферон® пусть статистически значимо, но не очень значительно (0.6 суток) эффективнее плацебо по купированию главного симптома виремии – лихорадки.

Результатам этого исследования я, с некоторыми оговорками, доверяю и трактую их, как то, что Эргоферон®, при лечении ОРВИ у детей, по эффективности сравним с плацебо.


Ну что я могу сказать, чем новее препарат – тем более явны потуги производителей исследовать его так, как это делают в развитых странах. Но пока до стандарта нам, как до Луны. Надеюсь, что эта ситуация будет постепенно исправляться. На этом я рубрику Досье приостанавливаю, и возобновлю только, если будут какие-нибудь массовые пожелания от читателей.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

6 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Людмила

Спасибо, очень интересная статья. Хотелось бы узнать еще помогает ли препарат ИРС-19. Или тоже бесполезная вещь.

Автор2

Привет, Люда. Разбор исследований занимает много времени. Давай пока просто порассуждаем. ИРС 19 - это "лизат бактерий". Ты знаешь, что такое лизат? Я не знаю, что это такое. Точнее, я понимаю, что это какие-то элементы разрушенных бактерий. Но какие элементы? Есть ли там функциональные антигены? Какие, сколько? Есть ли там липополисахарид? Сколько. Это решительно неизвестно. Предположим, что там есть молекулы из состава клеточной стенки бактерий, и их там достаточно много. Такие молекулы распознаются рецепторами из семейства PRR, расположенные на эпителиальных и дендритных клетках. Это инструмент системы врожденного иммунитета. Если бактериальные молекулы действуют на эти рецепторы, то клетки иммунной системы активируются, запускают воспаление и готовятся к переходу на адаптированный иммунитет против патогена, который и принес эти молекулы. Вопрос - ИРС 19 показан для применения при заболеваниях, которые обычно вызывают вирусы. Специфический адаптивный ответ против бактериальных антигенов (если они есть в препарате) тут не поможет. Может помочь общий адъювантный эффект препарата, то есть усиление воспаления. А зачем нужно усиливать воспаление, если организм и так отреагировал на вирус воспалением? Если нос заложен, сопли текут и горло болит - значит иммунная система работает. Пациенту при этом не очень хорошо, но Природе плевать на ощущения пациента. Система работает. Зачем при этом адъювантный эффект? Чтобы еще хуже стало. А как быть с тем, что при ринитах показано применение противовоспалительных препаратов? А как быть, если хочется совместить ИРС 19 с нурофеном? Если твои простуды не заканчиваются пневмониями и бактериальными осложнениями - значит твоя иммунная система справляется. Если бактериальные осложнения случаются, то назначают антибиотики. И еще вопрос - производитель ИРС 19 - это Solvay Pharma, в феврале ее купил Abbott. Давай посмотрим - станет ли Abbott выводить ИРС 19 на рынки Франции и США. Есть вакцины против бактерий, вызывающих осложнения респираторных инфекций, например пневмо 23, но это другая история.

3
Людмила

Спасибо за такой подробный ответ.

Автор4

Заходи еще 🙂

5
Владимир

Тут как раз пытался выяснить эффективность этого препарата и не плацебо ли он, и поиск выдал вот такую статью, вроде бы все довольно-таки неплохо http://www medi ru/doc/f612702

Автор6

8 центров и 87 пациентов - это не очень много. Например, по сравнению с 120 центрами в одном из регистрационных исследованиях тамифлю. И разница в процентах по основным показателям какая-то невразумительная, на мой вкус