CheckMate – 067

Американцы и европейцы любят использовать яркие образы в названиях своих клинических исследований. Им представляется, что это помогает привлечь внимание врачей и общественности к разрабатываемому препарату, что впоследствии может сыграть на руку в момент выхода нового лекарства на рынок.

В этой статье я расскажу о результатах исследования III фазы Checkmate-067, сравнившего три варианта применения препаратов нового класса «ингибиторов иммунных контрольных точек» у пациентов с меланомой.

Головной препарат этого класса, Ервой® (Ипилимумаб), появился на рынке в 2011 году. Это моноклональное антитело против молекулы CTLA-4 продемонстрировало необычно хорошие результаты в одном из самых сложных онкологических показаний – метастатической меланоме.


Подробнее про ипилимумаб можно прочитать в статье Настоящий иммуномодулятор.


В 2014 году появились еще два препарата из того же класса, но обладающие другим механизмом действия: Опдиво® (Ниволумаб) и Кейтруда® (Пембролизумаб). Это тоже моноклональные антитела против другой «иммунной контрольной точки» — рецептора PD1 (Programmed Death-1).


Подробнее про этот механизм действия читайте в статье Ингибиторы PD-1.


Эти лекарства были одобрены для применения у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, у которых заболевание спрогрессировало во время первой линии лечения ипилимумабом или, в случае мутации в гене BRAF, ингибитором BRAF.

BRAF – это ген, кодирующий одноименный белок, отвечающий за трансляцию сигналов роста и размножения клеток. В клетках меланомы часто (60%) случаются мутации в этом гене, приводящие к неконтролируемой работе этого белка. Поэтому наличие мутации является показанием к назначению BRAF-ингибиторов.

BRAF ген

Несколько исследований II и III фаз показали, что и ниволумаб, и пембролизумаб превосходили по эффективности стандартную химиотерапию у различных групп пациентов:

  • Ранее не леченных пациентов с wild-type (это значит – без мутации) BRAF геном
  • У пациентов с любым типом BRAF, спрогрессировавших в ходе лечения ипилимумабом и
  • У пациентов с мутацией в гене BRAF, спрогрессировавших в ходе лечения BRAF-ингибитором

В июле 2015 года в NEJM были опубликованы промежуточные результаты двойного-слепого исследования III фазы CheckMate 067 (NCT01844505). Это исследование еще продолжается, и в нем участвуют 137 исследовательских центров в США, Австралии, Австрии, Бельгии, Канаде, Чехии, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Ирландии, Израиле, Италии, Голландии, Новой Зеландии, Норвегии, Польше, Испании, Швеции, Швейцарии и Великобритании.

За период с июля 2013 по март 2014 в исследование были включены 1,296 пациентов с гистологически подтвержденной меланомой III/IV стадии, которые раньше не получали никакого лечения по поводу этого заболевания.

Пациентов рандомизировали в три группы:

  • Ниволумаб в дозе 3 мг/кг, один раз в две недели
  • Ниволумаб 1 мг/кг + Ипилимумаб 3 мг/кг, один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем только Ниволумаб 3 мг/кг, один раз в две недели
  • Ипилиумамб 3 мг/кг, один раз в 3 недели в течение 4 циклов

Лечение продолжалось до прогрессии заболевания, развития неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.

Главной задачей исследования было сравнить два параметра между группами:

  • PFS; progression-free survival – это называется «безрецидивная выживаемость», то есть период жизни, когда заболевание есть, но оно не становится хуже, то есть не прогрессирует.
  • OS; overall survival – это «общая выживаемость», то есть просто продолжительность жизни.

Медианные значения PFS составили:

  • 6.9 месяцев в группе ниволумаба,
  • 11.5 месяцев в группе ниволумаб плюс ипилимумаб и
  • 2.9 месяцев в группе ипилимумаба

Ниволумаб

Разница между группами была статистически значимой.

Исследователи задались вопрос – зависит ли эффективность ниволумаба и его комбинации с ипилимумабом от уровня экспрессии молекулы PD-L1 (это лиганд рецептора PD-1) в опухолевой ткани. Для этого образцы ткани изучали иммуногистохимическими методами и отдельно сравнивали эффекты лечения у пациентов с PD-L1+ и PD-L1 статусом.

Картина получилась такая –

У PD-L1+ пациентов PFS во всех группах было значительно выше, чем у PD-L1 пациентов.

Ниволумаб и Ипилимумаб

Пока что результаты, полученные в группе ниволумаб + ипилимумаб – это лучшее, чего удавалось добиться при лечении пациентов с нелеченной метастатической или неоперабельной меланомой, не содержащей BRAF мутаций.

30 сентября 2015 года FDA (опираясь на результаты даже не этого, а предыдущего исследования II фазы) одобрило комбинацию ниволумаба с ипилимумабом в качестве первой линии терапии у пациентов с этим показанием. А с января 2016 года комбинация двух анти-PD-1 антител стала стандартом и для пациентов с BRAF мутациями.

Стоимость лечения этой комбинацией, по данным Wall Street Journal, составляет 120,000 долларов за 4 цикла ипилимумаба плюс 12,500 долларов в месяц за ниволумаб. За один год лечения – это примерно 270,000 долларов. Такой, вот, понимаешь, шах и мат.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.