Индивидуальное разнообразие

В январе 2015 года в США стартовала национальная программа Precision Medicine Initiative, на которую бюджет выделил 215 миллионов долларов. Среди прочего, в рамках этой программы планируется проведение государственных клинико-лабораторных исследований на миллионе человек, поиск генетических особенностей пациентов, предопределяющих развитие заболеваний и ответ на лечение, а также разработку баз данных, содержащих информацию о геноме пациентов.

Все эти инициативы – первые серьезные государственные шаги на пути к «персонализованной медицине», которая, со временем, должна прийти на смену традиционной философии в диагностике и лечении пациентов.

В развитых странах лекарством можно назвать только то вещество, эффективность и безопасность которого были доказаны в контролируемых клинических исследованиях высокого качества. Эти исследования воплощают в себе принципы «доказательной медицины», лучшей методологии, которая есть сегодня на вооружении у врачей и производителей лекарств.

Однако, несмотря на этот серьезный фильтр, эффективность лекарств в популяции пациентов, которым они предназначены, все еще очень далека от идеала. Я уже затрагивал эту тему в статье За компанию с лекарством, но в общих словах повторю, что современные лекарства помогают лишь части пациентов, для лечения которых они предназначены, а остальным приходится подбирать себе другие варианты.

эффективность лекарств

Причина в том, что одинаковых пациентов не бывает, и общий для нескольких людей диагноз – это лишь очень приблизительная характеристика, которой абсолютно недостаточно для того, чтобы гарантировать эффект у конкретного человека.

Когда я начинал работать в клинических исследованиях типичный протокол ориентировался на группу людей, который объединял возраст, диагноз, тяжесть по каким-нибудь общепризнанным критериям (субъективным и объективным) и набор лекарств, которое пациент уже получил до начала исследования. Если в такой популяции удавалось научно-статистическими методами доказать, что исследуемый препарат эффективнее плацебо или препарата сравнения, то это создавало предпосылки для его регистрации и последующей продажи.

Однако, весьма часто приходилось сталкиваться с ситуациями, когда исследуемое лекарство помогает лишь очень небольшому проценту участников, и тогда спонсор исследования может принять решение о прекращении его разработки. При этом, судьба тех немногих людей, которым бы этот препарат мог помочь, если бы оказался на рынке, остается за кадром. У спонсора в таких случаях нет финансовой мотивации, чтобы продолжать, так как единичные пациенты не отобьют затрат на разработку лекарства.

Ситуация немного улучшилась, когда появились «таргетные препараты». Их главное отличие от «конвенциональных» (то есть обычных) лекарств в том, что они прицельно действуют на мишень, характерную преимущественно или только для пораженной ткани. Обычно это либо низкомолекулярные ингибиторы каких-нибудь внутриклеточных молекул, либо моноклональные антитела (и их производные), специфически взаимодействующие со своими мишенями на поверхности клеток.

таргетные препараты

Появление таргетных лекарств изменило «стандартный протокол» клинического исследования. Уже в 2006-2007 году в критериях включения появились условия, что у потенциального участника на скрининге необходимо подтвердить наличие в тканях мишени, на которую воздействует изучаемый препарат. Нет мишени – в исследование нельзя.

Эффективность нового класса лекарств улучшило прогнозы для многих пациентов. Один из наиболее ярких примеров – моноклональное антитело Солирис® (Экулизумаб), которое спасает практически всех пациентов с редким аутоиммунным заболеванием за 700,000 долларов в год.

Тем не менее, в большинстве случаев проблема осталась – одни и те же таргетные лекарства работают по-разному в одном и том же заболевании при наличии общей мишени. Конкретные примеры я уже разбирал в статьях Кому поможет этролизумаб и Бенрализумаб: ХОБЛ. Человеческий организм слишком сложен, чтобы предсказание об эффективности можно было бы делать по одной лишь мишени.

В последние 2-3 года стали появляться исследования, в которых в критериях уже фигурируют комбинации нескольких генотипических и фенотипических признаков. Это происходит по мере того, как накапливаются данные о взаимосвязи эффективности конкретных лекарств с новыми мишенями. Вот, например, клинические исследования с Эрбитуксом показали, что этот препата лучше всего помогает тем пациентам, у которых есть мутация в гене EGFR (кодирует рецептор эпидермального фактора роста), но нет мутации в гене KRAS (кодирует один из внутриклеточных мессенджеров, отвечающих за процессы пролиферации клетки). Дальше таких исследований будет только больше.

Однако, дальше на пути «персонализованной медицины» стоит серьезный барьер

Дело в том, что разработкой новых лекарств занимаются не государства, а частные компании, а для них первейший приоритет – это извлечение прибыли, а вовсе не решение проблем человечества.

Они могут разработать новый лекарственный препарат для определенной прослойки пациентов, у которых наиболее вероятен лечебный эффект. Некоторые компании в таких случаях снабжают свое лекарство еще одним коммерческим продуктом – диагностическим набором (companion diagnostic), который должен подтвердить, что пациенту подходит это лечение.

Такой companion diagnostic тоже тестируется в клинических исследованиях и одобряется регулирующими органами. Компания-спонсор затем продает его за деньги в нагрузку к лекарству. Пример – лекарство Zelboraf® (Vemurafenib), которое разрешено применять только у тех пациентов, у которых при помощи диагностикума, одобренного FDA, подтверждена определенная мутация BRAFV600E.

Zelboraf

Поэтому вместе с лекарством медицинский центр должен приобрести и вот такую коробочку –

BRAF mutation test kit

Плюс, нужно понимать, что производитель обязательно посчитает какой процент от всей популяции пациентов будет иметь искомую мутацию и учтет это, планируя свою прибыль, то есть стоимость лечения. То есть, чем уже прослойка пациентов, которым может помочь новый препарат, тем дороже он будет стоить.

Но это не главная беда. Проблема в том, что данные, полученные у пациентов, которым в исследовании препарат НЕ ПОМОГ, никуда дальше не идут. Они оседают у спонсора и являются его собственностью. Если спонсор не захочет – никто их анализировать и сравнивать с другими похожими данными не будет. А ведь про этих пациентов уже кое-что известно, в частности известны некоторые их биомаркеры, изученные на скрининге, плюс тот факт, что данный препарат им не помогает. С этой информацией можно было бы дальше работать, но производителю это не нужно.

Чтобы изменить эту ситуацию потребуется вмешательство государства

В США первые подвижки уже начались. Так, например, в августе 2015 года стартовал набор пациентов в клиническое исследование II фазы NCT02465060, спонсором которого выступает государственное учреждение National Cancer Institute.

Собственное название исследования – NCI-MATCH, что расшифровывается, как National Cancer Institute – Molecular Analysis for Therapy Choice (молекулярный анализ для выбора лечения). В NCI-MATCH участвует 790 медицинских центров США, которые должны включить 3,000 пациентов с различными видами солидных опухолей и лимфом. Помимо обычных скрининговых процедур, все пациенты сдадут биоптаты тканей для генетического анализа на большой список генетических маркеров – у них будут искать около 4,000 вариаций в 147 генах.

MATCH trial

В зависимости от генома, каждому пациенту предложат лечение одним из 25 препаратов:

  • Crisotinib (Xalkori®) – действует на клетки, несущие мутацию в генах ALK и ROS1
  • Dabrafenib (Tafinlar®) и Trametinib (Mekinist®) – действуют на клетки с мутациями в гене BRAF
  • Afatinib (Gilotrif®) – его мишень мутировавшие гены EGFR и HER2
  • AZD9291 – против мутаций EGFR T790M и других редких видов EGFR мутаций
  • Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®) – против амплификации HER2
  • VS6063 – его мишень клетки с выключенным геном NF2
  • Sunitinib (Sutent®) – против клеток с мутациями в cKIT

И другие. Список препаратов будет расширяться.

Пациентов с разными типами опухолей, но одинаковыми генетическими маркерами будут собирать в одну группу и лечить одним и тем же препаратом, разработанным для уничтожения клеток, несущих именно ту мутацию, которую выявили у конкретного пациента.

MATCH study design

Дальше, в зависимости, от эффекта лечения, пациентов будут перегруппировывать. Параллельно у них продолжают собирать биоматериал для анализа индивидуальных изменений в наборе мишеней.

Задача исследований – понять, что объединяет людей, которым помогает каждый конкретный препарат, а также создать прототип базы данных индивидуальных генетических метрик, с которой можно дальше проводить корреляционные анализы. На конец октября 2015 года в исследование включили 500 человек. С ноября в наборе объявлена пауза для промежуточного анализа результатов. Пишут, что набор возобновится весной.

Исследования каждому пациенту

Американцы затеяли очень серьезное дело, которое потребует решения противоречий между принципами свободного рынка и государственного управления. Самое сложное здесь – найти способ мотивировать производителей лекарств собирать и делиться данными о взаимосвязи генотипа и фенотипа человека и эффектами лекарств друг с другом, регулирующими органами и медицинским сообществом. Это потребует серьезной законодательной деятельности и значительных финансов.

Однако, если у них получится собрать национальную базу данных результатов клинических, молекулярных и геномных исследований и подключить к ней всех врачей, то тогда у каждого специалиста появится возможность выбирать для конкретного пациента именно то лечение, которое наиболее вероятно будет эффективным именно у него.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.