Антитело в помощь

В этом марте стартует новое исследование II фазы NCT02696902, спонсируемое компанией MedImmune LLC (подразделение компании AstraZeneca). Задача исследования – оценить эффективность нового биспецифического антитела в профилактике нозокомиальной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка).

Нозокомиальные инфекции – это те, что развиваются в больнице, поэтому их еще называют «внутрибольничные». Чаще всего они случаются на отделениях гнойной хирургии, ожоговых отделениях и в реанимации, где пациенты тяжелые, а госпитализация длительная.

Чаще всего внутрибольничные инфекции вызывают Грам-отрицательные бактерии, отличающиеся повышенной злобностью (вирулентностью) и устойчивостью к антибиотикам. Те бактерии, которые в течение долгого времени выживают в больницах, становятся мультирезистентными.

Одной из таких бактерий и является синегнойная палочка. Она особенно опасна для пациентов на механической вентиляции, тех, кому установлены катетеры, а также у ожоговых пациентов. В США мультирезистентная P.aeruginosa каждый год вызывает 6,700 инфекций, приводящих к гибели 400 человек.

синегнойная палочка

Меры профилактики включают мероприятия по гигиене и профилактическое применение антибиотиков у рисковых пациентов. И CDC, и другие профильные агентства, и сами врачи понимают, что профилактика антибиотиками – это очень опасное занятие. С одной стороны, это снижает больничную смертность (спорный момент, но есть такие данные), но с другой стороны – создает предпосылки для дальнейшего роста резистентности.

Есть спрос на другие методы профилактики нозокомиальных инфекций, без использования антибиотиков. Естественно, первое, что приходит в голову, это иммунопрофилактика: активная (вакцины) и пассивная (антитела).

Вакцинация требует времени и масштабного подхода. О ней поговорим как-нибудь в другой раз. Антитела – более удобный формат. Их можно назначить одному человеку и именно тогда, когда ему нужна специфическая иммунопрофилактика.

Проблема, однако в том, что одно антитело специфично против лишь одной мишени, а воздействия на одну мишень на бактерии может быть недостаточно для того, чтобы убить ее. Кроме того, как правило антитела сами не убивают бактерии, а только «подсвечивают» их для фагоцитов (эта их функция называется опсонизация).

Исследователи ищут подходящие мишени, а также изучают возможности использовать коктейли из разных антител. В практику, однако, пока ничего не пошло. MedImmune пошли другим путем. Они решили сделать ставку на биспецифическое антитело, обладающее специфичностью против сразу двух антигенов, характерных для P.aeruginosa.


Как работают такие антитела читай в статье Биспецифические антитела.


В качестве мишеней выбрали экзосахарид Psl, участвующий в формировании биопленки, защищающей бактерию от фагоцитоза и неуютных условий окружающей среды, и цитотоксический белок PcrV, входящей в комплекс Type III Secretion System, при помощи которой бактерия впрыскивает свои вирулентные факторы в клетку человека.

вирулентные факторы синегнойной палочки


Как работает Type III Secretion System читай в статье Инъекция вирулентности.


Биопленка – это особая микроэволюционная форма колонии, в которой бактерии могут укрыться от фагоцитоза, микробицидных веществ, иммунных клеток и молекул, и антибиотиков.

что такое биопленки

В 2014 году в журнале Antimicrobial Therapeutics вышла статья Antonio DiGiandomenico и других, в которой была показана эффективность биспецифического антитела против Psl и PcrV в мышиной модели пневмонии, вызванной синегнойной палочкой.

Их антитело обладало как самостоятельной активностью против бактерии, так и усиливало эффекты антибиотиков.

антитело против синегнойной палочки

Ткань легкого: слева контроль, справа биспецифическое антитело; вверху профилактическое применение, внизу однократное лечебное через 4 часа после заражения животного синегнойной палочкой. В правом ряду признаки пневмонии выражены значительно меньше, также отсутствуют бактерии (в левом ряду они показаны во врезках). Antonio DiGiandomenico, 2014.

Полученные результаты вдохновили MedImmune на то, чтобы начать разрабатывать это биспецифическое антитело, как MEDI3902 – новый препарат для профилактики нозокомиальной инфекции, вызванной синегнойной палочкой.

В 2015 году они закончили исследование I фазы на здоровых добровольцах. Это исследование было выполнено в США; результаты мне неизвестны. А теперь они начинают исследование II фазы, уже на пациентах. В это исследование наберут 429 пациентов, которым показана механическая вентиляция легких и которые колонизированы P.aeruginosa.

Набор пациентов будет идти только во Франции. Исследование планируется до июля 2018 года, но, возможно, в следующем мы уже сможем узнать какие-нибудь промежуточные результаты. Даже, если у них ничего не получится – у этого подхода есть потенциальное будущее, так как у моноклональных антител и их производных есть определенные преимущества перед антибиотиками:

  1. Они специфичны против конкретного патогена и не вырубают заодно остальную флору
  2. У них хорошая фармакокинетика, благодаря их размеру
  3. Они не формируют новые штаммы устойчивых бактерий
  4. Специфичность антител можно менять по мере изменения антигенного состава бактерий
  5. Их можно модернизировать с тем, чтобы усилить их опсонизирующую и цитотоксическую способности

Минусы тоже понятны – даже одновременного воздействия на две мишени может быть недостаточно для того, чтобы победить или ограничить инфекцию. Могут потребоваться конструкции, обладающие бОльшим функционалом. Но на то и биотехнологии, чтобы преодолевать расставленные природой ограничения.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.