Монгерсен

монгерсен

В этом году начался набор пациентов с болезнью Крона в исследование III фазы (NCT02596893; GED-0301-CD-002), спонсируемое компанией Celgene Corporation. Задача исследования – сравнить эффективность и безопасность «антисмыслового олигонуклеотида» GED-0301 против плацебо.

В этом исследовании участвуют США, Австралия, Австрия, Бельгия, Болгария, Канада, Хорватия, Чехия, Дания, Эстония, Франция, Германия, Венгрия, Израиль, Италия, Корея, Латвия, Голландия, Новая Зеландия, Норвегия, Польша, Португалия, Румыния, Сербия, Словакия, Южная Африка, Испания, Швеция, Швейцария, Турция, Украина, Великобритания и Россия.

Что такое «антисмысловой олигонуклеотид»?

Многие функции клетки, ткани и всего организма управляются протеинами (ака белками). Они выполняют роль рецепторов на поверхности и внутри клетки, внутриклеточных мессенджеров, передающих сигналы от рецепторов в ядро клетки, протеолитических ферментов, которые разрушают определенные внутриклеточные белки и таким образом, регулируют активность внутриклеточных процессов. Иммуноглобулины, цитокины, хемокины, факторы роста – это тоже протеины. Многие из этих молекул участвуют не только в нормальной физиологии организма, но и в механизмах заболеваний.

Каждый протеин, синтезируемый нашими клетками, создается по индивидуальным чертежам – генам, содержащимся в составе клеточной ДНК (геном клетки). Чтобы по данным гена получился белок нужно два процесса: транскрипция и трансляция. Транскрипция – это синтез матричной РНК. В результате этого процесса часть генетической информации переносится с ДНК на временную молекулу мРНК. Следующий шаг – трансляция, то есть синтез белка из отдельных аминокислот по «чертежам» мРНК.

синтез белка

В результате в клетке возникает новый протеин, готовый выполнять свои функции. Если эти функции промотируют болезнь, то естественным желанием будет их подавить. Это можно сделать по-разному, например: воздействовать антителами на соответствующие рецепторы или растворимые молекулы или заингибировать низкомолекулярными агентами внутриклеточные молекулы, реализующие функции нежелательного белка (например, ингибиторы тирозинкиназы).

Есть еще один вариант – нарушить процесс синтеза «плохого» белка. Для этого используют препараты класса «антисмысловых олигонуклеотидов». Под словом «смысл» тут понимают информацию, закодированную в мРНК. Антисмысловой олигонуклеотид комплементарно связывается с мРНК, несущей код для построения «плохого» белка и, таким образом, блокирует его трансляцию, то есть блокирует синтез этого белка.

антисмысловые олигонуклеотиды

В результате – количество нежелательного белка в клетки и ткани уменьшается, и баланс смещается в нужную сторону.

«Смысл» болезни Крона

У болезни Крона, как и всех аутоиммунных заболеваний, очень сложный механизм, поэтому универсальных мишеней для лекарств, в том числе и «антисмысловой терапии», в ней нет. По мере изучения и накопления данных появляются отдельные мишени, некоторые из которых испытывают в экспериментах.

Мишень препарата GED-0301 – мРНК, кодирующая белок SMAD7. Этот протеин связывается с рецептором TGF-β и нарушает его работу. TGF-β – это рецептор иммуподавляющего цитокина TGF-β1. Нарушение работы этого рецептора смещает нормальный иммунный баланс в сторону воспаления.

Блокируя синтез молекулы SMAD7 монгерсен должен способствовать возвращению функции TGF-β и смещению баланса в сторону противовоспалительных реакций.

монгерсен механизм действия

А как в реальности?

В марте 2015 в NEJM были опубликованы результаты клинического исследования II фазы 2011-002640-27, в котором монгерсен сравнили с плацебо у 166 пациентов со средне-тяжелой болезнью Крона.

Пациентов рандомизировали в четыре группы:

  • Плацебо
  • Монгерсен 10 мг в день
  • Монгерсен 40 мг в день
  • Монгерсен 160 мг в день

Препараты давали ежедневно перорально, в течение 2 недель, на фоне стандартной терапии (преднизолон, будезонид, мезаламин), плюс, по показаниям, иммуноподавляющие (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат).

Главной задачей исследования было сравнить процент пациентов в каждой группе, у которых через 2 недели лечения разовьется ремиссия (CDAI < 150) и кто продержится в ремиссии как минимум еще две недели. Исследования II фазы служат, как правило, не для регистрации, а для proof of concept (проверка гипотезы), поэтому подобные главные задачи для исследований II фазы – это нормально.

Получилось так –

эффективность монгерсена

Giovanni Monteleone и другие, 2015

Через 14 дней лечения процент пациентов в ремиссии был статистически значимо и существенно выше в группах 40 мг/день и 160 мг/день, чем в группах плацебо и 10 мг/день.

Безопасность

За время исследования было зарегистрировано 6 случаев серьезных побочных эффектов: 2 в группе плацебо, 3 в группе 10 мг/день, 1 в группе 40 мг/день и 1 в группе 160 мг/день. Все они были связаны с продлением госпитализации: 4 в связи с осложнениями болезни Крона, 1 в связи с кашлем и 1 в связи с подъемом температуры.

Обычные побочные эффекты были легкими. Их частота между группами не различалась.

Что будет в исследовании III фазы?

Пациентов рандомизируют в 4 группы:

  • Монгерсен 160 мг в день в течение 12 недель, затем до 52 недели курс препарат 160 мг в течение 4 недель, потом плацебо в течение 4 недель, потом опять препарат. И так далее до 52 недели.
  • Монгерсен 160 мг в день в течение 12 недель, затем до 52 недели курс препарат 40 мг в течение 4 недель, потом плацебо в течение 4 недель, потом опять препарат. И так далее до 52 недели.
  • Монгерсен 160 мг в день в течение 12 недель, затем каждый день, без перерывов на плацебо, монгерсен в дозе 40 мг в день. До 52 недели.
  • Плацебо. Каждый день, до 52 недели

Для тех, у кого к 12 недели не будет улучшения, предусмотрен переход на активное лечение. Об этом ниже.

Основные критерии включения в исследование:

  • Взрослые
  • Активная болезнь Крона по клиническим и гистологическим признакам
  • Стандартная терапия не помогает

Где будут включать пациентов?

По данным сайт Минздрава включение пациентов предполагается здесь:

  • Красноярск, Краевая клиническая больница
  • Нижний Новгород, Областная клиническая больница им. Н. А. Семашко
  • Новосибирск, Государственный медицинский университет
  • Новосибирск, НИИ физиологии и фундаментальной медицины
  • Омск, Государственная медицинская академия
  • Ростов, Государственный медицинский университет
  • Санкт-Петербург, Городская больница № 26
  • Санкт-Петербург, Городская клиническая больница №31
  • Саратов, Областная клиническая больница

Что будет с теми пациентами на плацебо, кому лечение не поможет?

Им предложат участие в исследовании NCT02641392 (GED-0301-CD-004). В этом исследовании будет четыре группы, но уже без чистого плацебо. Все пациенты по разным схемам будут получать монгерсен. Длительность лечения составит до 208 недель.

Включать пациентов будут в тех же самых центрах.


Если есть вопросы – задавайте в комментариях. Не забывайте вступать в наши группы ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.