Ингибитор иммунной сборки

Небольшая американская биохтехнологическая компания Vaccinex разрабатывает препарат с интересным механизмом действия. Кандидат называется VX5 и представляет собой моноклональное антитело против молекулы CXCL13, одного из хемокинов, рекрутирующих В-лимфоциты в очаг воспаления в ткани и в лимфатические узлы.

В обычных условиях CXCL13 участвует в направлении В-лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы: лимфатические узлы и скопления лимфатической ткани (типа Пейеровых бляшек), но при определенных условиях этот хемокин участвует в создании эктопических лимфатических узлов, то есть узлов, формирующихся прямо в ткани в ответ на инфекцию или в рамках патологического воспалительного процесса.

В апреле в Science вышла статья Immunity goes local, в которой Mitch Leslie рассказывает об истории открытия эктопических лимфатических узлов. Вы, наверное, знаете, что лимфатические узлы – это органы иммунной системы, в которых происходит созревание лимфоцитов и в которых наивные лимфоциты «знакомятся» со «своими» антигенами, доставляемыми туда из ткани по лимфатическим сосудам антиген-презентирующими клетками.

Лимфатические узлы «обслуживают» ткани организмы и расположены в определенных и постоянных местах. Если у вас случаются рецидивы каких-нибудь инфекций, например, ангин, вы наверняка знаете расположение некоторых из них.

nancy_ruddle

В конце прошлого века исследователь-иммунолог из Yale University, Nancy Ruddle, случайно открыла любопытный феномен. Она занималась созданием аутоиммунной модели диабета первого типа у мышей. Ее группа создала генетическую модель животных, у которых развивалось воспаление в ткани поджелудочной железы. По замыслу ученых это воспаление должно было уничтожить бета-клетки, продуцирующие инсулин, и, таким образом, воссоздать иммунопатогенез диабета первого типа.

T1D immunopathology

Однако, экспериментальные животные не заболевали, а их бета-клетки продолжали функционировать. Разбираясь в причинах неудачи, исследователи обнаружили в ткани поджелудочной железы экспериментальных мышей необычный феномен – прямо в паренхиме органа они нашли лимфатический узел. Сначала исследователи решили, что просто наткнулись на иммунный клеточный инфильтрат в ткани, но затем поняли, что скопившиеся лимфоциты образуют определенную структуру, в которой Т-клетки располагаются отдельно от В-клеток, а в их скоплениях видны микроскопические сосуды, по которым лимфоциты попадали внутрь этих скоплений и покидали их.

Nancy Rudle поняла, что открыла необычный вид самособирающегося в ткани лимфатического узла, и что этот узел явно имел какое-то отношение к тому, что они не смогли повредить ткань поджелудочной железы. Однако, прошло еще два десятка лет, прежде, чем у этого явления появилось свое название – третичный лимфоидный орган (tertiary lymphoid structures; TLS).

Классические структуры лимфатической системы – это первичные (костный мозг, тимус) и вторичные (лимфатические узлы, селезенка, Пейеровы бляшки и так далее) лимфоидные органы. Эти структуры формируются в эмбриогенезе, их анатомия известна, постоянна и более-ли-менее предсказуема.

lymphatic system

TLS, то есть третичные лимфоидные органы, могут формироваться в любой ткани в ответ на инфекцию или аутоиммунное воспаление. Они представляют собой нечто вроде оперативного штаба иммунной системы, расположенного в непосредственной близи от патологического процесса. Их главное отличие от обычных лимфатических узлов в том, что после разрешения воспаления TLS разбираются и исчезают. Кроме того, в отличие от первичных и вторичных структур, они микроскопичны.

Как происходит сборка TLS

Процесс сборки запускается, когда воспалительные сигналы собирают в очаг иммунные клетки. Среди таких сигналов – молекулы-лимфотоксины, обладающие способностью стимулировать стромальные клетки ткани на то, чтобы те начали формировать поддерживающую архитектуру («скелет») для будущего TLS.

TLS assembly

Точный механизм сборки еще пока не ясен, но уже у ученых возникла идея научиться манипулировать этим процессом – например, стимулировать формирование TLS в больной ткани.

Так ли нужны TLS?

Есть ряд экспериментов, показавших, что у генетических моделей мышей, у которых с рождения отсутствуют лимфатические узлы, TLS могут полностью забрать на себя их функцию и успешно отражать атаки инфекционных агентов. С другой стороны, есть данные о том, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями наличие TLS в пораженной ткани коррелирует с худшим течением процесса, то есть эти структуры могут и ухудшать состояние ткани, если «льют воду не на ту мельницу».

Скорее всего, вред или польза от TLS будут во многом зависеть от конкретного состояние и процессов, протекающих в тканях. Но это не исключает возможность и актуальность методов манипуляции их ростом: стимулирования или подавления.

Что делает VX5?

VX5 специфически связывается с CXCL13 и блокирует его активность. Это приводит к подавлению рекрутирования лимфоцитов в пораженную ткань и мешает формированию TLS. У животных с моделями аутоиммунных заболеваний это снижает воспаление и уменьшает активность патологического процесса.

Выглядит это примерно так –

VX5

На фотографии VX5 блокирует рекрутинг лимфоцитов (синий пигмент) в TLS, образующихся в желудке мышей в ответ на их заражение гельминтом H.suis. В левой части – фолликул неинфицированного животного, в средней – инфицированного, в правой – инфицированного и пролеченного VX5.

Пока что препарат находится на этапе доклинических исследований. Если все получится – его сферой применения станут аутоиммунные заболевания.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

7 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Интересно, а у нас в стране есть какие-то перспективные разработки, вроде как политика импортозамещения должна способствовать финансированию "отечественного производителя"?

Автор2

Усилием воли и решением президента биотехнологическую отрасль не создашь. У нас с перестройки все, что было приходило в упадок. Сейчас какие-то телодвижения есть, но их ужасно мало. Лучшее, что у нас есть на сегодняшний день - это Биокад.

3

А в Сколково на эту тему ничего не развивают, или там больше коммерческая направленность?

Автор4

То, что кусок земли оградили забором ничего не меняет. Биотехнологии в США - это сто лет спокойного мирного развития огромного количества университетов, научных центров, лабораторий, фармацевтических компаний и регуляторных органов. Это уже даже не школа и индустрия, а целая эпоха. Если мы сейчас начнем биоиндустриализацию - лет через 50 у нас тоже что-то появится. Никакие сколково и биокады в одиночку ничего не сделают.

5

Понятно. Ну если поставят цель, может и будет какой-то прогресс. Ядерное оружие создали, человека в космос запустили, когда понадобилось. Главное, чтобы качественно и не в авральном режиме по приказу партии было)).

Автор6

Над проектами, которые Вы упомянули, работала вся страна. Была выстроена огромная научно-академическая-промышленная сеть, которая и дала результат. Вся страна занималась обучением и производительным трудом. А теперь вся страна обслуживает капиталы.

7

да уж, дикий капитализм.