Новая мишень: CD39

CD39

Сегодня самый бурно-развивающийся класс новых биотехнологических препаратов – это моноклональные антитела с фармакологическим эффектом. Популярность таких лекарств связана с высокой специфичностью их действия (молекула против конкретной мишени), возможностями по их генно-молекулярному инжинирингу, позволяющими наделять такие молекулы особыми свойствами, а также (что немаловажно) востребованностью и перспективами на лекарственном рынке.

Среди моноклональных антител (и их модицифицированных производных) формируется отдельный большой (в будущем) подкласс – «ингибиторы иммунных контрольных точек». Это биотехнологические препараты, возвращающие подавленной иммунной системе способности бороться с инфекционными агентами и опухолевыми клетками.

Сейчас в мире зарегистрировано три таких лекарства: Йервой® (Ипилимумаб), Кейтруда® (Пембролизумаб) и Опдиво® (Ниволумаб). А в разработке – еще 34 препарата.


Подробнее о том, что такое иммунные контрольные точки читайте в статье Ингибиторы PD-1.


По мере появления научных публикаций, включая результаты клинических исследований, я буду изучать лекарства-кандидаты и буду рассказывать о них в своих статьях. Сегодня поговорим о новой потенциальной мишени для ингибиторов иммунных контрольных точек – CD39. Компания Innate Pharma сейчас разрабатывает первое-в-классе гуманизированное моноклональное антитело против CD39. Исследовательский код препарата – IPH52. Пока что он находится на доклинической стадии разработки.

Что такое CD39?

Вы наверняка что-нибудь слышали про молекулу АТФ  (аденозинтрифосфат). Это молекула, обеспечивающая клетку энергией, «топливо», которое клетка тратит на то, чтобы работали ионные насосы в ее мембране, поддерживая правильные электрические потенциалы внутри и снаружи, чтобы осуществлялся транспорт молекул через мембрану, чтобы синтезировались нуклеиновые кислоты и белки и протекали другие энергозатратные процессы.

Помимо этих важных функций АТФ выполняет еще одну: когда клетка гибнет от некроза или испытывает стресс ее содержимое может оказаться в межклеточном пространстве. Такое содержимое воспринимается нашей иммунной системой, как сигнал опасности, означающий, что ткань повреждена (damage-associated molecular pattern или просто danger signals).

сигналы DAMP

Иммунная система реагирует на эти сигналы усилением воспаления, которое формирует необходимую среду для созревания адаптивного иммунитета и других защитных механизмов. Функции DAMP выполняют и оказавшиеся во внеклеточном пространстве молекулы АТФ.

АТФ как DAMP

В нашем организме нет никаких выключателей – вместо этого все процессы находятся в динамическом равновесии, и то, будет ли развиваться или затухать воспаление зависит от того, каких молекул и клеток сейчас больше: провоспалительных или противовоспалительных.

Провоспалительное действие АТФ уравновешено ферментами, расположенными на поверхности некоторых клеток, прежде всего, Т-регуляторных лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Эти ферменты, CD39 и CD73, расщепляют молекулу АТФ (и АДФ) до аденозина, точнее CD39 превращает АТФ (или АДФ) в аденозинмонофосфат (АМФ), а CD73 гидролизиует АМФ в аденозин.

Аденозин обладает обратными АТФ эффектами на иммунную систему: оказавшись во внеклеточном пространстве он подавляет ее активность и снижает воспаление. Аденозин воздействует на рецепторы А2А, расположенные преимущественно на Т-лимфоцитах. Это, приводит к снижению экспрессии молекулы CD25 (субъединица рецептора интерлейкина-2) на мембране лимфоцита, и далее к угнетению способности лимфоцита к размножению и продукции им провоспалительных цитокинов.

АТФ и аденозин

Такие механизмы защищают здоровую ткань от воспаления, протекающего неподалеку, и от аутоиммунных реакций. Один из факторов, поддерживающих эффекты аденозина и его рецепторов – это гипоксические микроокружение, то есть дефицит кислорода вокруг клеток.

IPH52

Хроническая активация аденозинового механизма, как и накопление самого аденозина во внеклеточном пространстве, создает условия, в которых иммунной системе сложнее реализовывать свои провоспалительные и цитотоксические функции.

Именно это и происходит в центре опухолевой ткани, в которой из-за непропорционального роста клеток формируется гипоксическое микроокружение. Роль аденозинового механизма в прогрессии опухолевого роста косвенно доказана полным отторжением больших иммуногенных опухолей в экспериментах у нокаутных животных с выключенными генами A2AR (рецептора аденозина), CD39 и CD73.

Новая мишень

По этой причине CD39 стал потенциальной мишенью для нового антитела из класса ингибиторов иммунных контрольных точек. Блокирование CD39 должно подавить образование аденозина, а также замедлить разрушение внеклеточного АТФ, оказывающегося во внеклеточной среде в результате гибели клеток и являющегося мощным стимулятором системы врожденного иммунитета.

CD39 находится не только на мембранах Т-регуляторных клеток, стромальных клеток и эндотелиальных клеток. Опухолевые клетки многих линий тоже экспрессируют этот фермент на своей поверхности.

CD39

Иммуногистохимические препараты различных типов опухолевых клеток. В каждой группе: верхний ряд – норма, два нижних – опухолевые клетки. Коричневый маркер – это CD39. Из статьи Jeremy Bastid в Cancer Immunology Research за 2015.

Что дальше?

Если в доклинике IPH52 покажет активность на скрининговых моделях животных, то дальше – клинические исследования первой фазы. Пока в пресс-релизах Innate Pharma на этот счет ничего не сказано, но мы будем следить за новостями.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

17 комментариев

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Об ингибиторе сигнального пути PD-1 пембролизумабе. На днях появились сообщения, что FDA присвоило ему статус «прорыв в терапии» в лечении пациентов с рецидивирующей или резистентной классической лимфомой Ходжкина. Это четвертое признание терапией прорыва, полученное препаратом. Говорится, что сейчас проводится более 250 клинических исследований с применением пембролизумаба в лечении более 30 типов опухолей.

Автор2

Ну да, препарат перспективный. И будет таких еще много, вероятно.

3
Николай

Но почему ингибиторы PD-1 не испытывают против острого миелоидного лейкоза? Единственный вид лейкоза, который упорно обходят все фарм.компании. И против, которого не создано толком ни одного таргетного препарата!

Автор4

Испытывают. Сейчас идет пять IND исследований с PD1-блокаторами при ОМЛ. Исследований с ОМЛ очень много, никто его стороной не обходит. Это одно из самых частых показаний в клинических исследованиях. Проблемы с таргетной терапией связаны с тем, что ОМЛ очень цитогенетически разнообразен, из-за этого не найти общую мишень. Ставку делают на CAR-T.

5
Николай

А российские клиники, каким-то образом участвуют в испытаниях подобных препаратов? Идет ли набор добровольцев. Очень интересует лечение именно ОМЛ/МДС.

Автор6

В каком городе интересует?

7
Николай

Омск

Автор8

Исследования нужны для нелеченного или рецидивировавшего ОМЛ?

9
Николай

рецидивировавшего ОМЛ

Автор10

Исследование с препаратом Idasanutlin. Код - WO29519, Москва и Петербург. Есть еще два исследования для пациентов старше 60 лет

11
Николай

Благодарю.
Скажите, а какова вероятность, что в 2017 году станет доступен препарат SGN-33A против ОМЛ? Вроде уже успешно прошли 2 фазы клинических испытаний. Каковы шансы на его ускоренное одобрение FDA?

Автор12

В мае 2016 года началось исследование 3 фазы CASCADE. Оно пока что идет только в США. Возможно, к концу 2017-началу 2018 могут подоспеть результаты, достаточные для регистрации. Я не знаю - планирует ли SG приглашать Россию в CASCADE. Буду проверять, и если наши сайты появятся - напишу.

13
Николай

Спасибо. Буду ждать.
Андрей, а возможно появление каких-то новых препаратов для лечения ОМЛ в 2017 году? (любого принципа действия). Ещё интересует судьба препарата Воласертиб - когда он появится в продаже?

Автор14

Будет ли что-то в 2017 году - ответить пока не готов. Воласертиб в последнем исследовании 3 фазы разницы в эффективности не показал, но с дистанции еще не сошел. Вот список исследуемых сейчас лекарств по ОМЛ

15
Николай

Благодарю за предоставленную информацию.

16
id235364484

Применяется ли ниволумаб в лечении фоллкулярной лимфомы ?

Автор17

По-моему, еще пока не одобрен