Новая мишень: CD39

CD39

Сегодня самый бурно-развивающийся класс новых биотехнологических препаратов – это моноклональные антитела с фармакологическим эффектом. Популярность таких лекарств связана с высокой специфичностью их действия (молекула против конкретной мишени), возможностями по их генно-молекулярному инжинирингу, позволяющими наделять такие молекулы особыми свойствами, а также (что немаловажно) востребованностью и перспективами на лекарственном рынке.

Среди моноклональных антител (и их модицифицированных производных) формируется отдельный большой (в будущем) подкласс – «ингибиторы иммунных контрольных точек». Это биотехнологические препараты, возвращающие подавленной иммунной системе способности бороться с инфекционными агентами и опухолевыми клетками.

Сейчас в мире зарегистрировано три таких лекарства: Йервой® (Ипилимумаб), Кейтруда® (Пембролизумаб) и Опдиво® (Ниволумаб). А в разработке – еще 34 препарата.


Подробнее о том, что такое иммунные контрольные точки читайте в статье Ингибиторы PD-1.


По мере появления научных публикаций, включая результаты клинических исследований, я буду изучать лекарства-кандидаты и буду рассказывать о них в своих статьях. Сегодня поговорим о новой потенциальной мишени для ингибиторов иммунных контрольных точек – CD39. Компания Innate Pharma сейчас разрабатывает первое-в-классе гуманизированное моноклональное антитело против CD39. Исследовательский код препарата – IPH52. Пока что он находится на доклинической стадии разработки.

Что такое CD39?

Вы наверняка что-нибудь слышали про молекулу АТФ  (аденозинтрифосфат). Это молекула, обеспечивающая клетку энергией, «топливо», которое клетка тратит на то, чтобы работали ионные насосы в ее мембране, поддерживая правильные электрические потенциалы внутри и снаружи, чтобы осуществлялся транспорт молекул через мембрану, чтобы синтезировались нуклеиновые кислоты и белки и протекали другие энергозатратные процессы.

Помимо этих важных функций АТФ выполняет еще одну: когда клетка гибнет от некроза или испытывает стресс ее содержимое может оказаться в межклеточном пространстве. Такое содержимое воспринимается нашей иммунной системой, как сигнал опасности, означающий, что ткань повреждена (damage-associated molecular pattern или просто danger signals).

сигналы DAMP

Иммунная система реагирует на эти сигналы усилением воспаления, которое формирует необходимую среду для созревания адаптивного иммунитета и других защитных механизмов. Функции DAMP выполняют и оказавшиеся во внеклеточном пространстве молекулы АТФ.

АТФ как DAMP

В нашем организме нет никаких выключателей – вместо этого все процессы находятся в динамическом равновесии, и то, будет ли развиваться или затухать воспаление зависит от того, каких молекул и клеток сейчас больше: провоспалительных или противовоспалительных.

Провоспалительное действие АТФ уравновешено ферментами, расположенными на поверхности некоторых клеток, прежде всего, Т-регуляторных лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Эти ферменты, CD39 и CD73, расщепляют молекулу АТФ (и АДФ) до аденозина, точнее CD39 превращает АТФ (или АДФ) в аденозинмонофосфат (АМФ), а CD73 гидролизиует АМФ в аденозин.

Аденозин обладает обратными АТФ эффектами на иммунную систему: оказавшись во внеклеточном пространстве он подавляет ее активность и снижает воспаление. Аденозин воздействует на рецепторы А2А, расположенные преимущественно на Т-лимфоцитах. Это, приводит к снижению экспрессии молекулы CD25 (субъединица рецептора интерлейкина-2) на мембране лимфоцита, и далее к угнетению способности лимфоцита к размножению и продукции им провоспалительных цитокинов.

АТФ и аденозин

Такие механизмы защищают здоровую ткань от воспаления, протекающего неподалеку, и от аутоиммунных реакций. Один из факторов, поддерживающих эффекты аденозина и его рецепторов – это гипоксические микроокружение, то есть дефицит кислорода вокруг клеток.

IPH52

Хроническая активация аденозинового механизма, как и накопление самого аденозина во внеклеточном пространстве, создает условия, в которых иммунной системе сложнее реализовывать свои провоспалительные и цитотоксические функции.

Именно это и происходит в центре опухолевой ткани, в которой из-за непропорционального роста клеток формируется гипоксическое микроокружение. Роль аденозинового механизма в прогрессии опухолевого роста косвенно доказана полным отторжением больших иммуногенных опухолей в экспериментах у нокаутных животных с выключенными генами A2AR (рецептора аденозина), CD39 и CD73.

Новая мишень

По этой причине CD39 стал потенциальной мишенью для нового антитела из класса ингибиторов иммунных контрольных точек. Блокирование CD39 должно подавить образование аденозина, а также замедлить разрушение внеклеточного АТФ, оказывающегося во внеклеточной среде в результате гибели клеток и являющегося мощным стимулятором системы врожденного иммунитета.

CD39 находится не только на мембранах Т-регуляторных клеток, стромальных клеток и эндотелиальных клеток. Опухолевые клетки многих линий тоже экспрессируют этот фермент на своей поверхности.

CD39

Иммуногистохимические препараты различных типов опухолевых клеток. В каждой группе: верхний ряд – норма, два нижних – опухолевые клетки. Коричневый маркер – это CD39. Из статьи Jeremy Bastid в Cancer Immunology Research за 2015.

Что дальше?

Если в доклинике IPH52 покажет активность на скрининговых моделях животных, то дальше – клинические исследования первой фазы. Пока в пресс-релизах Innate Pharma на этот счет ничего не сказано, но мы будем следить за новостями.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

17комментариев

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
id235364484

Применяется ли ниволумаб в лечении фоллкулярной лимфомы ?

Автор2
Андрей Саватеев

По-моему, еще пока не одобрен

3

Об ингибиторе сигнального пути PD-1 пембролизумабе. На днях появились сообщения, что FDA присвоило ему статус «прорыв в терапии» в лечении пациентов с рецидивирующей или резистентной классической лимфомой Ходжкина. Это четвертое признание терапией прорыва, полученное препаратом. Говорится, что сейчас проводится более 250 клинических исследований с применением пембролизумаба в лечении более 30 типов опухолей.

Автор4
Андрей Саватеев

Ну да, препарат перспективный. И будет таких еще много, вероятно.

5
Николай

Но почему ингибиторы PD-1 не испытывают против острого миелоидного лейкоза? Единственный вид лейкоза, который упорно обходят все фарм.компании. И против, которого не создано толком ни одного таргетного препарата!

Автор6
Андрей Саватеев

Испытывают. Сейчас идет пять IND исследований с PD1-блокаторами при ОМЛ. Исследований с ОМЛ очень много, никто его стороной не обходит. Это одно из самых частых показаний в клинических исследованиях. Проблемы с таргетной терапией связаны с тем, что ОМЛ очень цитогенетически разнообразен, из-за этого не найти общую мишень. Ставку делают на CAR-T.

7
Николай

А российские клиники, каким-то образом участвуют в испытаниях подобных препаратов? Идет ли набор добровольцев. Очень интересует лечение именно ОМЛ/МДС.

Автор8
Андрей Саватеев

В каком городе интересует?

9
Николай

Омск

Автор10
Андрей Саватеев

Исследования нужны для нелеченного или рецидивировавшего ОМЛ?

11
Николай

рецидивировавшего ОМЛ

Автор12
Андрей Саватеев

Исследование с препаратом Idasanutlin. Код - WO29519, Москва и Петербург. Есть еще два исследования для пациентов старше 60 лет

13
Николай

Благодарю.
Скажите, а какова вероятность, что в 2017 году станет доступен препарат SGN-33A против ОМЛ? Вроде уже успешно прошли 2 фазы клинических испытаний. Каковы шансы на его ускоренное одобрение FDA?

Автор14
Андрей Саватеев

В мае 2016 года началось исследование 3 фазы CASCADE. Оно пока что идет только в США. Возможно, к концу 2017-началу 2018 могут подоспеть результаты, достаточные для регистрации. Я не знаю - планирует ли SG приглашать Россию в CASCADE. Буду проверять, и если наши сайты появятся - напишу.

15
Николай

Спасибо. Буду ждать.
Андрей, а возможно появление каких-то новых препаратов для лечения ОМЛ в 2017 году? (любого принципа действия). Ещё интересует судьба препарата Воласертиб - когда он появится в продаже?

Автор16
Андрей Саватеев

Будет ли что-то в 2017 году - ответить пока не готов. Воласертиб в последнем исследовании 3 фазы разницы в эффективности не показал, но с дистанции еще не сошел. Вот список исследуемых сейчас лекарств по ОМЛ

17
Николай

Благодарю за предоставленную информацию.