Что такое Kadcyla®?

кадсила

Персонализованная медицина, которая становится новым биотехнологическим мемом, выросла из предыдущей версии того же бренда – таргетной терапии (targeted therapy). Смысл этого словосочетания в том, что таргетное лекарство действует против конкретной мишени, например, рецептора на поверхности клетки.

Если эта мишень характерна только для определенных клеток, то только на них и будет действовать таргетный препарат. Если этот препарат цитотоксичен (то есть может или должен убить клетку, с которой взаимодействует), то избирательный принцип его действия защитит другие клетки, на которых этой мишени нет, например, клетки здоровой ткани.

Одной из первых мишеней стала молекула CD20, характерная для клеток лимфоидных опухолей, а препарат против нее, Ритуксимаб, прочно занял нишу в лечении таких заболеваний. Другой очень известной мишенью стал рецептор эпидермального фактора роста – HER2/neu. Самый известный препарат против этой мишени – Трастузумаб, торговое название Герцептин®, моноклональное антитело, права на которое принадлежат концерну Roche.

Герцептин® стал одним из блокбастеров биотеха. Только за 2013 год Roche продали этот препарат на сумму в 6.8 миллиардов долларов. Однако, золотой теленочек скоро сдуется, так как в 2014 году у Roche кончился европейский патент, а в 2019 закончится и в США.

Чтобы гарантировать себе дальнейшие миллиардные прибыли, Roche успел к 2013 году запустить новую версию трастузумаба, его биобеттер – Трастузумаб эмтансин или Кадсилу®.


О том, что такое биобеттеры читай в одноименной статье.


FDA зарегистрировало Кадcилу® по результатам исследования EMILIA (NCT00829166), включившего 991 пациента с распространенной опухолью молочной железы, клетки которой экспрессировали на своих мембранах мишень HER2/neu. Это называется HER2-положительное заболевание.

Амплификация гена ErbB2 (он кодирует этот рецептор) происходит у примерно 20% пациентов с опухолями молочной железы. Гиперэкспрессия HER2 ухудшает прогноз пациентов, но служит мишенью для лечения – комбинации обычных препаратов с моноклональными антителами или низкомолекулярными ингибиторами рецепторов HER2.

Трастузумаб эмтансин (T-DM1) – это конъюгат моноклонального антитела против HER2 (собственно, трастузумаба) с цитотоксической молекулой DM1 (производное мейтанзина), обладающего цитотоксическими свойствами за счет способности подавлять формирование микротрубочек клетки.

Кликабельно

механизм действия кадсилы

T-DM1 доставляет цитотоксический «заряд» непосредственно внутрь клеток, гиперэкспрессирующих на своей поверхности молекулу HER2, благодаря чему здоровые ткани страдают меньше, и токсичность получается ниже.

Избирательный механизм доставки цитотоксической молекулы улучшает терапевтический индекс лекарства, то есть диапазон доз, в которых препарат уже эффективно действует, но еще не вызывает значимых токсических эффектов.

терапевтический индекс

Чем выше терапевтический индекс – тем легче для врача и лучше для пациента.

ДИЗАЙН и ПАЦИЕНТЫ

EMILIA было рандомизированным открытым исследованием, включившим пациентов с HER2+ заболеванием, которые ранее уже получали обычный трастузумаб и какой-нибудь из таксанов, и спрогрессировали на этом лечении.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в две группы:

  • T-DM1 или
  • Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Главной задачей исследования было сравнить безрецидивную выживаемость (PFS), общую выживаемость (OS), а также токсичность в этих двух группах.

Положительный статус HER2 оценивали в центральной лаборатории методами иммуногистохимического анализа и FISH (fluorescence in situ hybridization).

Лапатиниб давали перорально в дозе 1,250 мг в день. Капецитабин – тоже перорально в дозе 1,000 мг/м2, два раза в день. Лечение продолжалось с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла. T-DM1 вводили инфузионно в дозе 3.6 мг на кг веса, один раз в 21-дневный цикл.

Набор пациентов

213 медицинских центров, расположенных 26 странах, включили 991 пациента с февраля 2009 по октябрь 2011. Пациентов набирали в США, Боснии, Бразилии, Болгарии, Канаде, Колумбии, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Гонконге, Индии, Италии, Корее, Мексике, Новой Зеландии, Филиппинах, Польше, Португалии, Сингапуре, Словении, Испании, Швеции, Тайване, Великобритании и в России. У нас центры были расположены в Кемерово, Москве и Санкт-Петербурге.


Скорость набора (enrollment rate) составила 991 пациент / 33 месяца / 213 центров = 0.14 пациента на сайт в месяц. Камрады из клинических исследований, обратите внимание, может пригодиться в работе.


Где набрали пациентов:

  • 27% — в США
  • 32% — в Западной Европе
  • 16% — в Азии
  • 25% — в остальных регионах

Если есть еще такие, кто думает, что клинические исследования – это эксперименты над людьми в недоразвитых странах – обратите внимание на эти цифры. 59% пациентов прибыли из стран «золотого миллиарда».

Что показали результаты

Я ориентируюсь на статью, опубликованную в NEJM в 2012 году. Результаты, описанные в этой статье, легли в основу решения, принятого FDA. Согласно авторам, PFS в группе T-DM1 составил 9.6 месяцев, а в группе лапатиниб/капецитабин – 6.4 месяцев.

эффективность кадсилы

Общая выживаемость также была выше в группе T-DM1 –

эффективность кадсилы

30.9 месяцев против 25.1 (медианная выживаемость).

Безопасность

Серьезные побочные эффекты в исследовании EMILIA были зарегистрированы у:

  • 0% пациентов из группы лапатиниб/капецитабин и
  • 5% пациентов из группы T-DM1

Серьезный побочный эффект (serious adverse event; SAE) – это либо смерть, либо угроза жизни, либо внеплановая госпитализация, либо внеплановое продление госпитализации, либо инвалидизация, либо патология беременности и родов. Всякий раз исследователи в центрах, медицинские эксперты производителя и медицинские эксперты регулятора (FDA/EMA) решают – связан побочный эффект с препаратом или нет.

По обычным побочным эффектам (включая тяжелые; grade 3 or above) T-DM1 тоже выступил лучше, чем контрольная комбинация – 40.8% против 57.0% соответственно. Кликабельно.

безопасность кадсилы

Самыми частыми побочными эффектами 3 и 4 степени тяжести в группе T-DM1 были:

  • Тромбоцитопения – 12.9% пациентов
  • Повышение АСТ – 4.3%
  • Повышение АЛТ – 2.9%

В большинстве случаев побочные эффекты развивались в первые два цикла терапии. Их возникновение требовали модификации режима лечения, после чего, как правило, пациенты могли продолжать получать препарат.

Выводы

Результаты показали, что наведение цитотоксической молекулы DM-1 на HER2+ клетки при помощи моноклонального антитела трастузумаба позволили более эффективно доставлять полезную нагрузку к мишеням, оставляя здоровые ткани неповрежденными, то есть препарат эффективнее стандартной терапии и обладает высоким терапевтическим индексом.

Почем эффект?

Кадсила® не входит в список ЖНВЛП, что означает, что бесплатно его не получить. В аптеках он стоит около 200,000 рублей за один флакон со 100 мг вещества.

Препарат применяют 21-дневными циклами до прогрессии заболевания. Медианное значение PFS на этом лекарстве было 9.6 месяцев, то есть примерно 14 циклов. Это не совсем «время до прогрессии», но близко. Согласно инструкции, Кадсилу® дают в дозе 3.6 мг на кг веса, один раз в цикл. Для 70-кг человека доза составит 3.6 мг х 70 кг = 252 мг. Пол-флакона не продают, значит на один цикл нужно купить три флакона по 100 мг каждый.

Стоимость одного введения, таким образом = 220,000 рублей х 3 флакона = 660,000 рублей за одно введение. А теперь умножим на 14 циклов = 660,000 рублей х 14 циклов =

9,240,000 рублей на одного пациента.

По текущему курсу это примерно 138,000 долларов США.


Шокируют такие суммы на лекарства? Читай статью Будущее для всех?


Цена, которую Roche выставила за свой биобеттер, взбодрила не только нищебродов из Восточной Европы, но и респектабельных англичан. Вот фрагмент заявления с сайта британского NICE (National Institute of Health and Care Excellence) – подразделение Министерства здравоохранения Великобритании, которое занимается (среди прочего) оценкой экономической целесообразности использования новых методов лечения.

кадсила в Англии

Тут сказано, что цена Кадсилы® слишком велика, чтобы планировать ее в бюджете NHS (National Health Service) Великобритании. Roche, дескать, обещали дать скидку для NSH, но так этого и не сделали.

Кадсила® на радаре

В России сейчас нет набора пациентов в исследования с Кадсилой®, но за все время разработки препарата таких исследований тут было восемь. Вы о них что-нибудь слышали? Нет? Ничего страшного, зато мы знаем, кто победил на Евровидении.

Вопросы, замечания – в комментариях.

Подписывайся на анонсы новых статей:

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

4 комментария

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Я посмотрел цены в интернете, - каких только нет! И как тут определить где подделки?

Автор2

Извините, вопрос не понял.

3

Вы меня тоже извините, надо было более точно формулировать. Вопрос в том, как не нарваться при покупке на подделку - герцептина или кадсилы.

Автор4

Посмотрите вот этот пост http://slipups.ru/10881