Вектор против гемофилии В

генная терапия гемофилии

11 июня 2016 года голландская биотехнологическая компания uniQure объявила о результатах клинического исследования I/II фазы NCT02396342 (код протокола CT-AMT-060-01), посвященного изучению эффективности и безопасности генно-модифицирующего лечения у пациентов гемофилией В.

Гемофилия В – это X-сцепленное наследуемое заболевание, в основе которого лежит дефект гена, кодирующего фактор свертывания крови fIX, сериновой протеазой, играющей важную роль в процессах коагуляции.

Если уровень активности этого фактора снижается ниже 1% от нормального уровня – у пациентов развивается очень тяжелая форма заболевания, проявляющаяся частыми спонтанными кровотечениями, проводящими с гемофилическим артропатиям (изменения суставов из-за постоянных кровотечений в их полость), которые могут потребовать протезирования.

Чтобы предотвратить такое пациентам с гемофилией приходится пожизненно принимать рекомбинантные факторы fIX, примерно один раз в два-три дня. Такая профилактика эффективно снижает риск кровотечений, но это инвазивная процедура, она не вылечивает пациента, и она неудобна.

Кроме того, в США стоимость профилактического применения рекомбинантных факторов составляет примерно 250,000 долларов в год, на одного пациента, что для многих неподъемно, даже с учетом страховок.

Излечение

Принципиальное иной путь лечения – это замена поломанного гена на нормальный. Для этого в человеческие клетки нужно ввести ген, кодирующий функционально-полноценный фактор fIX и заставить его работать.

Такой подход изменит парадигму лечения пациентов с гемофилиями, предложив им, если и не излечение, то очень долгий терапевтический эффект. Лучше всего для отработки этого метода подходит гемофилия В, так как увеличение активности fIX чуть выше 1% от нормального значения уже значительно снижает риски кровотечений и улучшает качество жизни пациента.

Разработка uniQure – это биопрепарат AMT-060 (другое название – AAV5-hFIX). Он представляет собой генную кассету, содержащую ген нормального фактора IX, печеночный промотор LP1 и вирусный вектор AAV5.

Ген кодирует нормальный фактор коагуляции IX, промотор – это часть ДНК, необходимая для запуска транскрипции (считывание генетической информации с ДНК и синтез РНК), а вирусный вектор – это «инструмент», доставляющий генетическую информацию внутрь человеческой клетки AMT-060 использован адено-ассоциированный вектор).

генная терапия гемофилии В

Генетическая терапия, возможно, изменит эту парадигму, предложив пациент если не излечение, то очень долгий терапевтический эффект. Гемофилия В особенно хорошо подходит для этого, так как даже небольшое увеличение активности fIX (выше 1% от нормального значения) уже серьезно уменьшает риски кровотечений.

Клиническое исследование

Исследование CT-AMT-060-01 началось в мае 2015 года и набирает пациентов в Дании, Германии, Италии и Голландии. Оно состоит из двух последовательных когорт, в каждой из которых будет по 5 пациентов.

Пациенты первой когорты получают одну внутривенную инфузию низкой дозы AMT-060 – 5.0 x 1012 gc/kg веса (gc – это «копий гена»). Доза во второй когорте будет в 4 раза больше – 2.0 x 1012 gc/kg.

После однократного введения у пациентов в обоих когортах в течение 6 месяцев регистрируют:

  • Уровень активности fIX
  • Количество кровотечений
  • Зависимость от профилактического и лечебного применения рекомбинатного fIX
  • И побочные эффекты

Попасть в это исследование могут пациенты, соответствующие таким критериям:

  • Взрослые
  • Гемофилия В
  • Получающие профилактическое лечение рекомбинатными fIX
  • Активность fIX либо < 1% от нормы, либо от 1 до 2% от нормы
  • В анамнезе ≥ 4 эпизодов кровотечений в год или артропатия ≥ 1 сустава

Что получается?

Frank Leebeek

Dr. Frank Leebek, профессор гематологии, Erasmus University Medical Center в Роттердаме, доложил промежуточные результаты этого исследования на 21м Конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации в Копенгагене. В своем докладе он рассказал об эффектах «низкой дозы» у пяти пациентов из первой когорты.

У всех пяти пациентов было отмечено улучшение (на апрель 2016):

  • Через 6 месяцев после инфузии активность fIX подросла до 5.4% от нормы
  • У 4 участников пропала зависимость от профилактики рекомбинатными fIX
  • У пятого, самого пожилого (72 года) участника, у которого были тяжелые гемофилические артропатии, и который продолжил получать профилактические рекомбинантные факторы, состояние значительно улучшилось.

Профессор Leebeek отметил, что применение AMT-060 очень положительно сказалось на качестве жизни участников исследования. Полученные результаты (несмотря на скромное выражение в цифрах) имеют важное клиническое значение, так как повышение активности fIX снижает зависимость человека с гемофилией от профилактического применения рекомбинантных факторов, а также снижает риски тяжелых кровотечений.

Пока что был зарегистрирован только один побочный эффект – у одного пациента через 10 недель после инфузии временно и незначительно поднялся уровень АЛТ, который пришел в норму после короткого курса преднизолона. Других побочных эффектов пока не было.

Dan Soland

«Нас очень вдохновили результаты первой части исследования», заявил CEO uniQure Daniel Soland, «мы надеемся, что во второй части исследования мы добьемся еще более значительного повышения активности fIX”.

31 мая 2016 года unQure заявили о том, что вторые пять пациентов получили по одной внутривенной инфузии AMT-060 в дозе 2х1013 gc/kg (gc – это gene copies). Данные по эффективности и безопасности AMT-060 у этих пациентов «созреют» к концу 2016 года.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.