INO-VATE

инотузумаб

В середине июня NEJM опубликовал результаты исследования III фазы NCT01564784 (INO-VATE), спонсированного Pfizer и UCB Pharma. Это исследование сравнило эффективность и безопасность конъюгированного моноклонального антитела Inotuzumab против стандартной терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Современные виды лечения взрослых пациентов со вновь выявленным В-клеточным ОЛЛ позволяют добиться полной ремиссии в 60-90% случаев, однако только лишь 30-50% из них остаются в ремиссии дольше трех лет, а у остальных раньше случается рецидив.

Дальше эффективность лечения падает – после первого рецидива полной ремиссии удается добиться только у 31-44% пациентов, а после второго – у 18-25%. Невозможность перевести пациента в ремиссию означает, что у него невозможно будет выполнить пересадку костного мозга (полная ремиссия – обязательное условие для трансплантации), а именно пересадка и является потенциально излечивающим способом лечения.

У более 90% пациентов с В-клеточным ОЛЛ на поверхностях опухолевых клеток присутствует молекула CD22. Эта молекула все время остается на мембране и может послужить хорошей мишенью для терапии.

Inotuzumabozogamicin(ака CMC-544) – это гуманизированное моноклональное антитело против CD22, конъюгированное с калихеамицином (цитотоксическим антибиотиком; в названии препарата он обозначен, как ozogamicin). После того, как конъюгат связывается с молекулой CD22 на поверхности клетки, клетка интернализирует весь комплекс, и клихеамицин высвобождается внутри нее. Там цитотоксический агент связывается с ДНК, расщепляет обе ее цепочки и запускает, таким образом, механизмы апоптотической гибели клетки.

механизм действия инотузумаба

Клиническое исследование

Исследование INO-VATE было открытым и рандомизированным.

Пациентов включали в соотношении 1:1 в две группы:

  • Inotuzumab ozogamicin, внутривенно в дозе 1.8 мг/м2 в качестве стартовой дозы, а затем 0.8 мг/м2 на День 1 и по 0.5 мг/м2 на День 8 и День 15 каждого 28-дневного цикла (итого 3 введения за один цикл, если не считать стартовую дозу в первом цикле)
  • Химиотерапия на выбор Исследователя

Варианты химиотерапии в контрольной группе были такие:

  • Цитарабин 2.0 г/м2 в дни с 1 по 6 каждого 28-дневного цикла, флударабин 30 мг/м2 в дни со 2 по 6, плюс гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 5 µг/кг ежедневно (такая схема называется FLAG). Общее количество циклов – до четырех.
  • Цитарабин 200 мг/м2 в дни с 1 по 7 каждого 15-20-дневного цикла, митоксантрон 12 мг/м2 в дни с 1 по 3 (схема ARA-C + mitox).
  • Цитарабин 3 г/м2(или 1.5 г/м2 для пациентов от 55 лет) каждые 12 часов, до 12 доз (схема HIDAC).

Эти три режима – это стандартные варианты лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, и исследователи могли выбирать любой из них в зависимости от состояния и возраста пациента, а также предыдущего лечения. Чаще всего исследователи выбирали FLAG.

Целью исследования было изучить количество пациентов, достигших полной ремиссии в обеих группах и общую выживаемость в месяцах.

Процедуры исследования

Всем участникам исследования выполнили аспирацию или биопсию костного мозга, а также измерение параметров заболевания (критерии ремиссии и прогрессии). Исследования проводили на скрининге, между днями 16 и 28 в первом, втором и третьем циклах, а затем каждые 1-2 цикла, после окончания лечения и во время периода наблюдения (follow-up period).

Характеристики пациентов на старте

  • Средний возраст составил 47лет
  • Пациенты с ECOG 0-1 – 85-90%, с ECOG 2 – 9-14%
  • Пациенты с одним рецидивом – 63-67%, с двумя рецидивами – 32-36%
  • Количество бластов в костном мозге: < 50% — у 27-28% пациентов, ≥ 50% — у 71-72%

Остальные параметры в таблице (жми, кликабельно)

исследование INO-VATE

Набор пациентов

В INO-VATE участвовали 118 сайтов из 18 разных стран (полный список в конце поста). Эти сайты с 27 августа 2012 года по 2 октября 2014 года (26 месяцев) рандомизировали 279 пациентов.

Средний enrollment rate в этом исследовании составил 279 /118 /26 =

0.09 пациента/сайт/месяц

Источники пациентов:

  • 136 участников были набраны в США
  • 114 – в Евросоюзе
  • 27 – в Азии
  • 2 – в Австралии

Эффективность:

  • Процент, пациентов, достигших полной ремиссии или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением, составил: 80.7% в группе Inotuzumab против 29.4% в группе сравнения (разница статистически значимая, p < 0.001)
  • Среди таких пациентов процент тех, у кого количество опухолевых клеток снизилось меньше уровня минимального резидуального заболевания была значимо выше в группе препарата, чем в контроле: 78.4% против 28.1% (p < 0.001)
  • Процент пациентов, которые улучшились до такого состояния, что им можно было сделать трансплантацию костного мозга, составил: 41% в группе препарата против 11% в контроле (p < 0.001)

Медианная продолжительность ремиссии составила 4.6 месяца против 3.1 месяца –

инотузумаб ремиссия

Медианная безрецидивная выживаемость составила 5.0 месяцев против 1.8 месяца –

инотузумаб безрецидивная выживаемость

Медианная общая выживаемость составила 7.7 месяцев против 6.7 месяцев –

инотузумаб общая выживаемость

Безопасность

В обеих группах самыми частыми побочными эффектами были различные цитопении:

  • Тромбоцитопения ≥ 3 степени: 37% в группе Inotuzumab против 59% в контроле
  • Процент пациентов, которым понадобилось переливание тромбоцитов: 64% против 95%
  • Фебрильная нейтропения ≥ 3: 24% против 49% в контроле

Таким образом, по самым частым побочным эффектам Inotuzumab был безопаснее, чем стандартные режимы лечения.

Главный вывод исследования:

Inotuzumab значимо повышает шансы на ремиссию и продлевает безрецидивную выживаемость. Что не менее важно, этот препарат также повышает вероятность того, что пациенту можно будет провести трансплантацию костного мозга – единственный радикальный метод излечения таких пациентов.

Список участвовавших центров:

  • Australia: Anthony P. Schwarer
  • Canada: Andre Schuh
  • China: Hu Chen, Wenming Chen, Bin Jiang, Wei Li, Yongping Song, Jianxiang Wang
  • Czech Republic: Jan Horacek, Jiri Mayer, Heidi Mocikova
  • Finland: Kimmo Porkka
  • France: Caroline Bonmati, Jean-Yves Cahn, Denis Caillot, Sylvie Castaigne, Francoise Rigal-Huguet, Xavier Thomas, Pascal Turlure, Norbert Vey
  • Germany: Eike Buss, Nicola Gökbuget, Karl-Anton Kreuzer, Matthias Stelljes
  • Hungary: Tamas Masszi, Miklos Udvardy
  • Italy: Emanuele Angelucci, Anna Candoni, Angelo Michele Carella, Carlo Castagnola, Antonio Cuneo, Francesco Di Raimondo, Pier Paolo Fattori, Felicetto Ferrara, Carlo Gambacorti-Passerini, Marco Gobbi, Laura Marbello, Giovanni Martinelli, Eliana Zuffa
  • Japan: Yasunobu Abe, Kiyoshi Ando, Naohito Fujishima, Masayuki Hino, Yukio Kobayashi, Masaya Okada, Yasushi Onishi, Toshiki Uchida
  • Republic of Korea: Chul Won Jung, Dae-Young Kim, Deok-Hawn Yang
  • Netherlands: Anita Rijneveld
  • Poland: Anna Ejduk, Andrzej Hellmann, Tadeusz Robak
  • Taiwan: Ming Chung Wang, Shang-Ju Wu
  • Spain: Maria Calbacho Robles, Antonia Cladera Serra, Patricia Font Lopez, Laura Fox, Jose Gonzalez Campos, Jesus Hernandez, Pilar Martinez Sanchez, Josep Maria Ribera Santasusana, Mar Tormo Diaz
  • Singapore: Yeow Tee Goh, Koh Liang Piu
  • Sweden: Per Bernell, Beata Tomaszewska-Toporska
  • United Kingdom: Sahra Ali, Adele Fielding, David Marks, Kim Orchard, Andrew Peniket
  • United States: Sunil Abhyankar, Anjali Advani, Julie Asch, Farrukh Awan, Robert Berryman, Dale Bixby, Thomas Carter, Ryan Cassaday, Mohamad Cherry, Robert Collins, Brenda Cooper, Michael Craig, Kevin David, Daniel De Angelo, Guillermo De Angulo, William Ehmann, Ashkan Emadi, Matthew Foster, Olga Frankfurt, Cecilia Fu, Ivana Gojo, Stuart Goldberg, Julio Hajdenberg, Leonard Heffner, Hagop Kantarjian, Jonathan Kolitz, Michaela Liedtke, Elizabeth McGuire, Stephen Medlin, Akil Merchant, Steven Neudorf, Kristen O’Dwyer, Nikolai Podoltsev, Daniel A. Pollyea, Bayard Powell, Ellen Ritchie, Gary Schiller, Leonard Sender, Scott Solomon, Don Stevens, Wendy Stock, Robert Stuart, Matthew Wieduwilt, Jay Yang

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.