Baricitinib vs ревматоидный артрит

барацитиниб

В марте 2016 года были опубликованы результаты исследования III фазы RA-BEACON (NCT01721044), спонсированного компанией Eli Lilly and Company. Это исследование изучило эффективность и безопасность нового ингибитора JANUS-киназы, препарата Baracitinib у пациентов со средне-тяжелым ревматоидным артритом.

С тех пор, как в медицинскую практику вошли высокоэффективные биологические лекарства с противовоспалительными эффектами, состояние и прогноз пациентов со многими аутоиммунными заболеваниями (включая ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и другие) значительно улучшились.

Однако, из-за сложности иммунопатогенеза исцеления от этих состояний нет, и в ближайшее время не предвидится. Кроме того, биологические препараты помогают лишь части пациентов, а у остальных либо не работают, либо перестают работать, либо вызывают неприемлемую токсичность. Врачам нужны альтернативные варианты, чтобы можно было у одного пациента перебрать несколько линий лечения, пока не найдется наиболее эффективная и безопасная. Есть спрос – есть и предложение, и разработка новых препаратов против аутоиммунных заболеваний пока только набирает обороты.

Один из относительно новых классов, уже входящих в медицинскую практику – ингибиторы JANUS-киназы, фермента, обеспечивающего работу тирозинкиназного домена цитокинового рецептора, передающего сигналы от провоспалительных факторов в ядро клетки.


Подробнее о механизме действия таких веществ читайте в статье Ингибитор JANUS-киназы


Baricitinib – селективный ингибитор JAK1 и JAK2 подтипов JANUS-киназ. Исследование RA-BEACON сравнило его эффективность и безопасность с плацебо у пациентов со средне-тяжелым РА, которым не помогло (или оказалось слишком токсичным) предыдущее лечение стандартными противоревматоидными биологическими препаратами.

Основные критерии включения в исследование были такие:

  • Взрослые пациенты
  • Средне-тяжелый РА (≥ 6 болезненных суставов и ≥ 8 отечных суставов)
  • С-реактивный белок ≥ 3 мг/л
  • Ранее получали ≥ 1 анти- TNFα препарата, без эффекта после 3-месячного курса
  • На момент начала исследования пациент не менее 12 недель получает ≥ 1 обычных (не био) лекарства против РА; последние 8 недель – в стабильных дозах

Дизайн исследования:

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 в три группы:

  • Барацитиниб, 2 мг в день, перорально
  • Барацитиниб, 4 мг в день, перорально
  • Плацебо

Эти препараты комбинировали с тем стандартным лечением, которое пациенты уже получали на момент начала участия в исследовании. В качестве такового исследователи могли использовать синтетические антиревматические препараты, НПВС, анальгетики, глюкокортикостероиды или их комбинации.

Через 16 недель лечения тех пациентов, у кого был слишком плохой ответ на лечение (количество болезненных и отечных узлов уменьшилось менее, чем на 20%) перевели на 4 мг барацитиниба. Полный курс индукции ремиссии составил 24 недели, после чего пациентам было разрешено в исследование-продолжение, в котором всю группу плацебо перевели на 2 или 4 мг барацитиниба еще на длительный срок лечения (консолидации ремиссии).

Главная цель исследования

Eli Lilly хотели сравнить процент пациентов, которые достигнут эффекта ACR20 (улучшение всех показателей как минимум на 20% по сравнению с началом лечения) в группах препарата против группы плацебо.

Характеристики пациентов на baseline (момент до первого приема препарата)

  • Средний возраст участников составил 55-56 лет
  • Длительность ревматоидного артрита – 14 лет
  • Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду – 67-71% пациентов
  • Ревматоидный фактор – 72-74%
  • Количество ранее полученных биологических лекарств: а) один препарат – 40-46%, б) два препарата – 27-33%, в) три и более препаратов – 25-29%
  • Количество ранее полученных анти-TNFα препаратов: а) один препарат – 59%, б) два препарата – 28-34%, в) три и более – 7-11%
  • Количество болезненных суставов – 16
  • Количество отечных суставов – 9-12

Полная таблица здесь (кликабельно)

исследование барацитиниба

Эффективность

Через 12 недель лечения ответ ACR20 был достигнут у:

  • 55% пациентов, получавших барицитиниб в дозе 4 мг в день
  • 27% пациентов из группы плацебо

Разница по этому критерию между 4 мг и плацебо была статистически значимой (p < 0.001).

эффективность барицитиниба

По дополнительным шкалам (DAS28-CRP и HAQ-DI) группа 4 мг тоже значимо опережала плацебо —

Baricitinib efficacy 2

Безопасность

За 24 недели лечения 4% пациентов из группы плацебо, 4% пациентов из группы барицитиниб 2 мг и 6% из группы 4 мг покинули исследование из-за побочных эффектов. Риск серьезных побочных эффектов составил 7%, 4% и 10%, соответственно.

Если по этой части есть вопросы – задавайте в комментариях.

Полная таблица (кликабельно)

безопасность барицитиниба

Наиболее заметные изменения в группах барицитиниба – это снижение количества нейтрофилов и увеличение количество тромбоцитов. Однако, эти изменения носили умеренный и транзиторный характер.

Выводы исследования

RA-BEACON включило только тех пациентов, которым не помогало предыдущее лечение биологическими препаратами, причем более, чем у половины участников в анамнезе было больше двух таких лекарств.

И, тем не менее, у барицитиниб показал у них эффективность. Сейчас идет несколько исследований, которые должны изучить эффекты этого препарата на радиографическую картину повреждения суставов, а также безопасность на длительных отрезках времени.

Что дальше?

19 января 2016 года Eli Lilly подала в FDA заявление на регистрацию нового лекарства (new drug application; NDA). Производство препарата идет при участии компании Incyte, которая в случае успешной регистрации получит от Lilly первые 100 миллионов долларов за свой вклад.

дэвид рикс

«Наше сотрудничество с Incyte позволило запустить мощную программу исследований III фазы, которые, если приведут к регистрации, создадут новую возможность для лечения пациентов с ревматоидным артритом» — делится оптимизмом президент Eli Lilly, мистер David Ricks.

Далее для профессионалов из области клинических исследований.


Какое предыдущее лечение было у пациентов

Анти-TNFα:

  • Этанерцепт – 52-61% пациентов
  • Адалимумаб – 40-49%
  • Инфликсимаб – 25-32%
  • Голимумаб – 9-12%
  • Цетролизумаб – 10-11%

Не анти-TNFα биологические лекарства:

  • Абатацепт – 20-21%
  • Тоцилизумаб – 17-21%
  • Ритуксимаб – 13-19%
  • Анакинра – 1-2%

Незарегистрированные (экспериментальные) лекарства:  9 — 12%

Как шел набор пациентов

Набор пациентов в исследование продолжался с января 2013 по март 2014 (14 месяцев). За это время 177 сайтов из 24 стран скринировали 959 и рандомизировали 527 человек.

Таким образом, blended enrollment rate составил 527/ 14/ 177 =

0.21 пациента/сайт/месяц

Screening failure rate составил 45%. Самой частой причиной исключения пациентов на скрининге был уровень С-реактивного белка — у многих потенциальных участников он оказался ниже требуемых 3 мг/л.

Источники пациентов:

  • США и Канада – 44-45%
  • Европа – 30%
  • Латинская Америка – 10%
  • Азия – 5-6%
  • Остальные регионы – 10%

Список центров, участвовавших в исследовании:

  • Argentina: Alberto Spindler, Eduardo Mysler, Juan Pablo Gulin, Judith Carrio, Fabian Risueno
  • Australia: Paul Bird, Anna Raj, Peter Youssef, Peter Nash, Evange Romas
  • Austria: Winfried Graninger, Edmund Cauza, Omid Zamani
  • Belgium: Patrick Durez, Michel Malaise, Marc Leon
  • Canada: Andre Beaulieu, Edward Keystone, Wojciech Olszynski, Arthur Bookman
  • Croatia: Dalibor Krpan, Jadranka Morovic‐Vergles, Visnja Prus
  • Denmark: Mikkel Oestergaard, Henning Bliddal, Hanne Lindegaard
  • France: Bernard Combe, Minh Nguyen, Elisabeth Solau‐Gervais, Eric Lespessailles, Philippe Goupille, Aleth Perdriger, Thierry Lequerre, Bruno Fautrel
  • Germany: Hans‐Peter Tony, Andreas Krause, Winifried Demary, Bernhard Heilig, Regina Max, Leonore Unger, Jurgen Wollenhaupt
  • Greece: Prodromos Sidiropoulos, Sousana Gazi, Spyros Aslanidis, Lazaros Sakkas, Dimitrios Vassilopoulos
  • India: Jyotsana Oak, Chandrashekara Srikantiah, Vineeta Shobha, Reena Sharma, Padmanabha Shenoy, Alakendu Ghosh, Uppuluri Rao, Sarath Veravalli, Sarvajeet Pal, Rajiva Gupta, Sandeep Kumar Upadhyaya, Uma Kumar, Surendra Kamath, Avinash Aggarwal, Banwari Sharma, Naresh Shetty, Lalit Duggal
  • Israel: Tatiana Reitblat, Itzhak Rosner, Yolanda Braun, Yair Molad, Yair Levy, Moshe Tishler, Reuven Mader, Ori Elkayam, Devy Zisman, Dror Mevorach
  • Italy: Marco Matucci Cerinic, Luigi Sinigaglia, Guido Valesini, Stefano Bombardieri
  • Japan: Tatsuya Atsumi, Masato Okada, Yasushi Nawata, Ryutaro Matsumura, Takao Sugiyama, Koichi Amano, Wataru Hirose, Yoshinobu Koyama, Hiroaki Dobashi, Tomoya Miyamura, Yuji Yamanishi, Eisuke Shono, Shunsuke Mori, Kiyoshi Migita, Toyomitsu Tsuchida
  • Republic of Korea: Hyung‐In Yang, Dae‐Hyun Yoo, Yeong Wook Song, Chang Keun Lee
  • Mexico: Javier Orozco, Jorge Esquivel, Diego Cesar Ricardo Ramos Remus, Claudia Veronica Cruz Reyes, Juan Cruz Rizo Rodriguez
  • Netherlands: Mike Nurmohamed, Tim Jansen, Frank van den Hoogen, Edgar Colin
  • Poland: Slawomir Jeka, Marek Krogulec, Malgorzata Wislowska, Zenobia Czuszynska
  • Puerto Rico: Carmen Pagan, Jose Rodriguez Santiago, Oscar Soto
  • Spain: Ricardo Blanco Alonso, Juan Sanchez Burson, Jose Carlos Rosas Gomez de Salazar, Eduardo Ucar Angulo, Jose Andres Roman Ivorra, Ivan Castellvi Barranco
  • Switzerland: Jean Dudler, Frey Diana, Alexander So
  • Turkey: Ender Terzioglu, Vedat Hamuryudan, Bunyamin Kisacik, Omer Nuri Pamuk, Timucin Kasifoglu, Omer Karadag, Suleyman Ozbek, Timur Pirildar
  • United Kingdom: Ismael Atchia, Hasan Tahir, Philip Helliwell
  • United States: Jeffrey Alper, Naga Bushan, Cong‐Qui Chu, Asif Cochinwala, Christine Codding, John Condemi, John Budd III, Hisham El‐Kadi, Justus Fiechtner,   Pamela Freeman, Mark Genovese, Geoffrey Gladstein, Robert Griffin, Elias Halpert, Andrew Head, Kathryn Hobbs, Bruce Hoffman, Akgun Ince, Theresa Karplus, Joel Kremer, Janelle Laughlin, Roger  Lidman, James Loveless, Kimberly McIlwain Smith, Kenneth Miller, Sathish Modugu, Paul Norwood, Steven Overman, Jose Pando, Carlos Pantojas, Derek Peacock, Jeffrey Poiley, Richard Saini, Nehad Soloman, Prashanth Sunkureddi, William Surbeck, Alvin Wells, Debra Weinstein, Eric Lee, Abdelnaser Elkhalili, Charles Ludivico, Timothy Swartz, Jeffrey Lisse, Wendy Lee, Eric Peters

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.

1 комментарий

по хронологии
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Моему деду колят кинерет, хорошо помогает как я вижу, лучше себя чувствует дедулька. Вот инструкция https://alldrugs.co.il/kineret-100-mg-solution-for-injection