Вернуть коагуляцию

идаруцизумаб

Благодаря достижениям науки, общественной культуры (включая спрос на «здоровый образ жизни» и принципы гигиены), медицины, качества продуктов и прочим достижениям прогресса, продолжительность жизни в индустриально развитых странах все время растет.

Вместе с продолжительностью жизни растут и риски серьезных сердечно-сосудистых событий (это термин такой), в первую очередь инфарктов и инсультов. В основе патогенеза таких состояний часто лежит образование тромбов, прекращающих кровоснабжение жизненно-важных органов (мозга, сердца, легких).

В США и странах Европы многим людям с рисками серьезных сердечно-сосудистых событий в профилактических целях назначают препараты классов дезагрегантов (они снижают способность тромбоцитов прилипать друг к другу и к стенке сосудов) и антикоагулянтов (ингибирующих реакции свертывания крови).

В течение долгих лет в арсенале врачей было два антикоагулянта для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий:

  • Парентеральный нефракционированный гепарин и
  • Пероральные антагонисты витамина К (самый знаменитый – варфарин)

Для длительного (пожизненного) приема подходит только варфарин, но у этого препарата есть существенные ограничения. Его эффект трудно предсказать и рассчитать и поэтому, пациентам, принимающим варфарин, нужно постоянно следить за системой свертывания крови и корректировать лечение. Кроме того, варфарин достаточно часто вызывает тяжелые кровотечения, как спонтанные (геморрагический инсульт), так и индуцированные (травмы, операции).

За последние годы на смену варфарину пришли новые препараты с улучшенными свойствами:

  • Катализатор антитромбина: Fondaparinux (Arixtra®)
  • Прямые ингибиторы фактора Xa: Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Savaysa®)
  • Прямой ингибитор тромбина: Dabigatran (Pradaxa®)

Эти лекарства обладают более предсказуемым эффектом, не требуют контроля коагуляции и гораздо реже вызывают кровотечения.

Сейчас нам нужно сделать маленькое отступление, чтобы пояснить, что такое тромбин, антитромбин, факторы коагуляции, и как вообще все это работает.


У нас в крови и тканях (в том числе в стенке сосудов) есть механизм, который регулирует нормальные гидродинамические свойства крови, то есть ее способность течь. Корень «гидро» здесь не вполне корректен, так как помимо воды кровь содержит много растворимых молекул и клеток, поэтому врачи говорят «гемодинамических».

Каждому из нас нужно, чтобы кровь свободно протекала в сосудах всех существующих калибров, там, где нужно, отдавала часть компонентов в ткань, а потом забирала бы их из ткани, и чтобы не вытекала там, где нам это не нужно.

Это чуть сложнее, чем водопровод, так как наши требования к крови в каждом месте нашего организма и в каждый момент времени могут различаться, что не типично для воды. Вот, для динамической регуляции свойств крови и существует ее свертывающая система или система коагуляции.

Самый простой известный всем пример ее работы – это спонтанная остановка кровотечения после пореза или небольшой травмы, с образованием тромба в зоне повреждения.

Ученые выделяют три каскада реакций, управляющих этим процессом:

Внешний каскад

При повреждении ткани в ней обнажаются особые молекулы, такие как, тканевой фактор (тромбопластин или фактор свертывания fIII). Он становится доступен для взаимодействия с растворенным в крови фактором fVII. Вместе они образуют каталитический центр, который может активировать еще один фактор свертывания fX.

В биологии очень многие процессы работают, как цепная реакция, когда один компонент активирует другой, тот третий, и так далее. fX – ключевой регулятор свертывания. К нему вернемся позже.

Внутренний каскад

Этот каскад запускается при повреждении клеток крови или при их контакте с коллагеном. Эти события активирует фактор XII, который сам является ферментом, активирующим фактор XI (тромбопластин плазмы). Он, в свою очередь, активирует фактор fIX.

fIX образует каталитический центр с еще одним фактором fVIII (про эти два фактора вы, возможно, слышали в контексте гемофилии). Этот центр всё то же fX, про который я уже сказал в абзаце про внешний каскад.

Общий каскад

Дальше главную роль играет fX. Его активированная версия образует каталитический центр с еще одним факторов коагуляции – fVa. Вместе они взаимодействуют с молекулой протромбина, превращая ее в тромбин.

Одна молекула fX может создать 1,000 молекул тромбина. Тромбин активирует тромбоциты и ускоряет синтез фибриновых волокон. Эти волокна переплетаются друг с другом и с тромбоцитами, образуя единую липкую массу, задерживающую клетки крови в зоне дефекта и механически не позволяющую им покидать русло сосуда.

Это и есть тромб.

Для тех, кто любит мультфильмы, вот неплохая иллюстрация –


Теперь нам очевидно, что антикоагулянты трех новых групп действуют на элементы общего каскада коагуляции – взаимодействие fX с протромбином и высвобождение тромбина.

Применение этих препаратов позволяет существенно снизить риски инсультов и других серьезных сердечно-сосудистых событий, однако, остается одна проблема, требующая решения.

Как быть, если пациенту, принимающему антикоагулянты, необходима операция?

Хирургическая операция – это всегда кровопотеря. Если выполнять операцию на фоне приема антикоагулянтов, то кровопотеря может быть значительной. В случае с плановыми операциями пациента можно «отмыть» от антикоагулянтов, дождавшись, когда его свертывающая система вернется к обычным «настройкам».

А если операция экстренная? Тогда время часто измеряется часами или минутами. Как быстро вернуть человеку обычную способность к образованию тромбов?

В случае с варфарином (ингибитор витамина К) можно назначать витамин К, но обращение произойдет не скоро. Поэтому, в экстренных случаях у таких пациентов применяют переливание плазмы (менее эффективно) или концентрата протромбинового комплекса (более эффективно, но дороже).

Антидот

В прошлом году FDA зарегистрировало в США первый в мире «агент обратимости» — моноклональное антитело Idarucizumab (Praxbind®), предназначенное для быстрого возвращения нормального свертывания крови у пациентов, принимающих прямой ингибитор тромбина Dabigatran (Pradaxa®).

праксбайнд

Praxbind® (название незамысловатое – Pradaxa binder) с очень высокой специфичностью связывается с дабигатраном (в 300 раз сильнее, чем тот с тромбином) и, таким образом, просто не дает ему работать.

В исследованиях этот препарат в течение 4 часов полностью восстанавливал функцию свертывания у 89% участников. FDA зарегистрировало его для обращения эффектов дабигатрана перед экстренной операцией или в случаях рисков тяжелого кровотечения.

Самой собой, производитель у Pradaxa® и Praxbind® один – Boehringer Ingelheim.

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.