Неожиданный эффект бактерий

11 августа 2016 года вышел пресс-релиз американской биотехнологической компании Vedanta Biosciences, планирующей совместную с New York University Langone Medical Center разработку «микробиомной иммунотерапии» для комбинированного использования с ингибиторами иммунных контрольных точек (например, ингибиторами CTLA-4 и PD1 или PD-L1).

Если ты никогда раньше не слышал про моноклональные антитела, подавляющие работу иммунных контрольных точек, то сначала прочти статью Ингибиторы PD-1, если уже в курсе, то пошли дальше.

Сообщение от Vedanta Biosciences – это уже не первый звоночек о том, что в скором будущем доля живых лекарств в клинической разработке может значительно увеличится. Скорее всего, первыми нишами станут аутоиммунные заболевания, комбинированная биологическая терапия опухолевых заболеваний и заместительная терапия (при наследуемых дефицитах различных ферментов, например).

Ранее этим летом компания анонсировала еще одно направление для микробиомной терапии – лечение неких инфекционных и аутоиммунных состояний. Каких именно, однако, они не сказали, но известно, что в первой половине 2017 года у них начнутся клинические исследования. Будем следить.

Откуда возникла идея совместить бактерии и моноклональные антитела?

В 2014 году в журнале Cell Death and Differentiation были опубликованы результаты экспериментов, показавших, что эффект конвенциональной и биологической иммунотерапии опухолей у мышей существенно зависел от состояния микробиома (то есть набора бактерий) их пищеварительной системы. У животных с интактным микробиомом (не тронутом антибиотиками) эффекты препаратов и выживаемость были максимальными.

А в прошлом году в Science вышла работа исследователей из Чикагского Университета, сравнивших рост имплантированной меланомы в двух группах мышей из линии Black 6, приобретенных в разных питомниках: Taconic Bioscience и в Jackson Laboratory. Из-за того, что мыши росли в разных микробиологических условиях (стандартизированных, но, все-таки, разных) состав флоры их ЖКТ различался.

мыши Black 6

Авторы обнаружили, что имплантированная меланома быстрее росла у мышей из питомника Taconic Bioscience. Тогда ученые взяли новых мышей из этих двух питомников и долгое время держали их в одних и тех же условиях в своей лаборатории, давая им один и тот же корм из одного и того же источника. После этого пожившим вместе новым мышам имплантировали меланому. На этот раз она росла одинаково в обеих группах.

Что произошло?

Очевидно, что совместные условия жизни выровняли какие-то настройки иммунной системы. Чтобы подтвердить роль микробиоценоза в этом выравнивании, исследователи трансплантировали фекальные массы от мышей из Jackson Laboratories (они были более устойчивы к меланоме) мышам из Taconic Bioscience (менее устойчивы).

После трансплантации мыши из Taconic стали более защищенными – пересаженная опухоль росла у них медленнее, чем раньше. Это значит бактерии нормальной флоры способны усиливать способность иммунной системы находить и уничтожать опухолевые клетки. Но бактерий в организме млекопитающего очень много. Какие же именно обладают такими свойствами? Это очень важно, потому, что некоторые бактерии, наоборот способствуют опухолевому росту (самый знаменитый биокарциноген – это Helicobacter pylori).


Подробнее про микробиом человека читай в статье Невидимый друг


Далее авторы статьи из Science решили испытать на мышах Taconic и Jakson один из ингибиторов PD-L1, чтобы посмотреть, какой эффект бактерии оказывают на исход лечения меланомы самым современным классом противопухолевых биопрепаратов. Ингибитор PD-L1, как и ожидалось, существенно снизил рост меланомы у животных из Taconic, но этот эффект еще больше усилился после того, как им пересадили фекальные массы мышей из Jackson Laboratory.

Получается, что бактерии могут усиливать эффект моноклонального антитела!

Так что же за бактерии такие?

Если ты ожидал что-нибудь оригинальное, я тебя разочарую. Это Bifidobacterium. Анализ показал, что активность Т-клеточных ответов против имплантированной меланомы коррелировала именно с бактериями этого знакомого всем по рекламе рода симбионтов.

бифидобактерии

На следующем этапе экспериментов исследователи взяли коммерчески доступные коктейли бифидобактерий, содержащие B.breve, B.longum и другие виды и пролечили ими животных из питомника Taconic перед тем, как имплантировать им меланому.

Затем, после имплантации, этим животным ввели ингибитор PD-L1 (Пембролизумаб; Кейтруда®) и посмотрели на эффект. Если просто введение пембролизумаба существенно ограничивало рост опухоли, то комбинированное введение этого лекарства с бифидобактериями привело к почти полному ее исчезновению.

бифидобактерии меланома

Диаграмма из статьи Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy, Science, 2015.

Аналогичные результаты были получены французскими исследователями, опубликовавшими в 2015 году в Science результаты анализа взаимосвязи между ответами меланомы на Ипилимумаб (Ервой®) и содержанием бактерий рода Bacteroides в ЖКТ животных и пациентов. У них получилось, что максимальным эффектом лекарство обладало у тех мышей и людей, у кого в составе микробиома кишечника было много бактерий B.fragilis. Количество этих бактерий прямо коррелировало со степенью инфильтрации опухоли противоопухолевыми Т-лимфоцитами.

Только не нужно перепощивать эту статью с комментарием, что «кефир помогает от меланомы». Тут все немного сложнее. И интереснее.

Вы же наверняка слышали, что «полезные бактерии» снижают воспаление в кишке у некоторых пациентов с язвенными колитом, болезнью Крона и другими воспалительными состояниями. Как так получается, что они одновременно снижают воспаление в слизистой и повышают реактивность лимфоцитов в опухоли? Это вопрос. И ответ на него простым не будет.

Скорее всего, в ближайшее время в клинических исследованиях с иммуномодулирующими противоопухолевыми препаратами может появиться новое требование – анализировать состав микробиома кишечника у пациентов и изучать его корреляцию с эффективностью лечения.

Если в клинике эффект подтвердится, то анализ «паспорта» кишечной флоры пациента может стать новым направлением персонализованной медицины. Перед тем, как назначать пациенту ингибитор иммунных контрольных точек, у него будут брать анализы кишечной флоры и на его основании предсказывать эффективность лечения. А возможно, со временем, подтянутся и генно-модифицированные бактерии, в комбинации с которыми эффекты этих лекарств будут максимальными, а побочные эффекты (включая воспаление слизистой) – минимальными.

Любопытно – не это ли задумала компания Vedanta Biosciences.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Извините, для комментирования необходимо войти.