Дупилумаб vs атопический дерматит

дапилумаб

Надысь в NEJM были опубликованы результаты двух исследований-реплик 3 фазы (SOLO-1 и SOLO-2), изучивших эффективность и безопасность нового моноклонального антитела Dupilumab у пациентов с атопическим дерматитом.

Атопический дерматит – это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, в основе которого лежит неестественная избыточная реакция иммунной системы кожи на безобидные (для здоровых людей) раздражители. Патогенез атопического дерматита сложен, и многие исследователи полагают, что процессы в коже – это лишь «вершина айсберга» системных процессов, приводящих к разным состояниям – астме, аллергическому риниту и так далее.

Мне, наверное, стоит написать отдельный пост про это заболевание, а здесь лишь упомянуть, что существует две рабочих гипотезы. Первая – это первичная (врожденная) сенсибилизация к аллергенам внешней среды, сопровождающаяся ростом титров IgE, эозинофилией и вторичным нарушением целостности эпителиального барьера кожи. Вторая гипотеза делает ставку на первичный дефект барьера, от которого и начинается воспаление.

Сенсибилизация и повреждение барьера смещают баланс T-клеточных реакций в сторону Th2-процессов (они характерны для атопических состояний), важную роль в медиации которых играют цитокины интерлейкин-4 и интерлейкин-14. Эти цитокины усиливают продукцию IgE, промотирующих воспаление в коже.

атопический дерматит

Воспаление приводит к формированию характерных очагов на коже, которые при средне-тяжелом течении, поражают значительную площадь, сопровождаются сильным зудом, нарушают ночной сон, вызывают депрессию и снижают качество жизни.

атопический дерматит

Эффективность местных средств (в том числе гормонов) очень ограничена, а применение системных препаратов вызывает значительные побочные эффекты. Поэтому пациентам с атопическим дерматитом требуются препараты, способные безопасно вызывать длительную ремиссию.

Хозяева американской компании Regeneron Pharmaceuticals сделали ставку на подавление обоих ключевых цитокинов (интерлейкинов-4 и -13) одним препаратом. Их детище, вошедшее в заключительную стадию исследований, называется Dupilumab.

Дапилумаб – это полностью гуманизированное моноклональное антитело против фрагмента, совпадающего у рецептора интерлейкина-4 и у рецептора интерлейкина-13. Таким образом, одно антитело может подавлять работу рецепторов двух этих цитокинов сразу.

дупилумаб

Исследования 2 фазы подтвердили, что гипотеза работает – препарат показал предварительную эффективность у пациентов с дерматитами, астмой и аллергическим ринитом. Клиническое улучшение у участников этих исследований совпадало со снижением Th2-реакций, а также с улучшением состояния эпителиального барьера слизистых дыхательных путей.

Полученные результаты сподвигли разработчиков провести два одинаковых регистрационных исследования 3 фазы, включив в них взрослых пациентов с средне-тяжелым течением атопического дерматита, которым не помогают местные препараты.

Regeneron решил провести два исследования-клона – SOLO-1 и SOLO-2. Такие исследования (их называют replicated trials), в случае, если их результаты совпадают, очень повышают надежность полученных данных, и регуляторы смотрят на них благосклоннее.

Набор пациентов шел в 2014 и 2015 годах в примерно 202 центрах в Северной Америке, Европе и Азии. За это время они набрали 671 пациента в SOLO-1 и еще 708 пациентов в SOLO-2.

Дизайн исследований

В обоих исследованиях пациентов рандомизировали в три группы:

  • Дапилумаб подкожно один раз в неделю в течение 16 недель
  • Дапилумаб подкожно один раз в две недели в течение 16 недель
  • Плацебо один раз в неделю в течение 16 недель

Помимо основного лечения все пациенты должны были обрабатывать очаги увлажнителями в течение всего периода участия.

После окончания 16-недельного курса участникам обеих групп предоставлялась возможность перейти в исследования-продолжения LIBERTY AD SOLO-CONTINUE (NCT02395133) или LIBERTY AD MAINTAIN (NCT01949311).

Основные критерии включения:

  • Взрослые пациенты
  • Атопический дерматит средне-тяжелого течения
  • По шкале EASI ≥ 16
  • По шкале IGA ≥ 3
  • Площадь поражения ≥ 10% от поверхности тела

Во время исследования пациентам нельзя было использовать системные и накожные глюкокортикоиды, иммумодулирующие препараты и нестероидные противовоспалительные средства.

Как оценивали эффективность лечения?

Главным критерием в исследовании был процент пациентов, достигших за 16 недель уровня IGA 0 (чистая кожа) или IGA 1 (почти чистая кожа).

IGA – это Investigator’s Global Assessment, шкала, по которой врач субъективно оценивает состояние пациента. Ее используют для оценки состояния пациентов с псориазом, атопическим дерматитом и некоторыми другими заболеваниями.

Врачу предлагают оценить пациента по примерно такой шкале:

  • 0 баллов – чистая кожа: признаков атопического дерматита не видно
  • 1 балл – почти чистая кожа: слегла различаемая эритема и инфильтрация кожи
  • 2 балла – легкое заболевание: легкая эритема и инфильтрация
  • 3 балла – заболевание средней тяжести: эритема и инфильтрация средней тяжести
  • 4 балла – тяжелое течение: выраженная эритема и инфильтрация
  • 5 баллов – очень тяжелое течение: мокнущая эритема/инфильтрация + корки

Сравнивая оценку одного и того же пациента в разные моменты исследования можно судить о динамике основных характеристик заболевания.

Другим важным критерим эффективности была шкала EASI – Eczema Assessment Severity Index, позволяющая более объективно и точно оценить динамику заболевания и расчитать с какой вероятностью и на какой процент пациенту может стать лучше в результате лечения.

Для того, чтобы оценить заболевание по EASI врач должен сначала по специальным таблицам посчитать площадь пораженной дерматитом поверхности кожи (кликабельно)

шкала EASI

Затем оценить степень заболевания в каждой зоне, дав отдельные оценки по 4 критериям:

  • Эритема
  • Отек
  • Шелушение и
  • Повреждение кожи

Для оценок существуют таблицы-подсказки (кликабельно)

шкала EASI

После того, как врач расставил все оценки, он, используя специальную таблицу (если кому надо – могу прислать), считает суммарный балл. Этот результат можно сравнивать у одного и того же пациента до лечения, во время лечения и после лечения.

В проектах SOLO-1 и 2 врачи спонсор сравнивал количество пациентов в каждой группе, достигиших через 16 недель лечения ответа EASI 75, что означает улучшение по шкале EASI на 75% по сравнению с моментом до начала исследования.

Характеристики пациентов на baseline

  • Медианный возраст участников составил 34-39 лет
  • Медианная длительность заболевания была 24-28 лет
  • Медианная площадь поражения – 50-57% от площади поверхности тела
  • 33% участников до начала принимали системные глюкокортикоиды
  • 26-31% участников до начала принимали системные иммуннодепрессанты

Подробнее – в таблице внизу (кликабельно)

solo-baseline

Какую эффективность продемонстрировал дапилумаб?

По результатам обоих исследований, через 16 недель лечения процент пациентов, достигших IGA 0-1 (почти чистая или чистая кожа), составил:

  • 36-38% при приеме антитела раз в две недели
  • 36-37% при приеме антитела каждую неделю
  • 8-10% в группах плацебо

Эта разница между препаратом и плацебо была в обоих исследованиях статистически значимой (p < 0.001).

эффективность дапилумаба

По второму критерию, EASI-75, дапилумаб (через 16 недель применения) тоже существенно обошел группы плацебо (в обоих исследованиях)

эффективность дапилумаба

Процент пациентов, достигших EASI-75, составил:

  • 48-52% в группах дапилумаб раз в неделю
  • 44-51% в группах дапилумаб раз в две недели
  • 12-15% в группах плацебо

Разница с плацебо во всех случаях была статистически значимой – p < 0.001.

Кроме того, исследователи оценивали степень зуда (одного из очень неприятных симптомов атопического дерматита), а также качество сна, настроение, ощущение «качества жизни», использование «препаратов спасения» и другие критерии.

Дупилумаб улучшил все измеряемые состояния (картинки кликабельны):

Зуд

dupilumab-pruritus

Влияние заболевания на «качество жизни»

dupilumab-qol

Эту диаграмму нужно понимать так: чем ниже линия – тем меньше заболевание влияет на качество жизни пациента.

Депрессия и тревога

dupilumab-depression-and-anxiety

Что с безопасностью?

Общая частота побочных эффектов не различалась в группах препарата и группах плацебо. Вот подробная таблица с побочкой (кликабельно).

безопасность дапилумаба

Какие выводы?

Два одинаковых исследования показали, что дупилумаб безопасно и эффективно снижает интенсивность атопического дерматита и существенно повышает качество жизни. Но, увы, этот эффект развивается не у всех – только 30-40% пациентов, похожих на тех, которые участвовали в исследовании могут рассчитывать на значимый эффект. Почему? Потому что иммуная система сложно устроена, а люди – это не клоны, они очень сильно различаются.

Тем не менее – еще один препарат (я думаю, что он будет одобрен и появится на рынке) увеличивает количество опций лечения для пациентов, а в этом ничего плохого нет. Сколько это будет стоить – узнаем позже.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Роберт

30-40 процениов это ты что ? По Земле вычислил на кого действует ?