GALLIUM

В NEJM вышли результаты большого исследования GALLIUM, сравнившего эффективность ритуксимаба с его биобеттером обинутузумабом в качестве первой линии лечения пациентов с фолликулярной лимфомой.

Ритуксимаб – это формально первое лечебное моноклональное антитело в мире. Он взаимодействует с молекулой CD20 на поверхности опухолевых клеток В-клеточной линии. Это приводит к антитело-зависимой цитотоксичности, комплемент-зависимой цитотоксичности и апоптозу клетки-мишени.

29 сентября 2006 года FDA одобрило применение ритуксимаба в качестве первой линии для лечения пациентов c фолликулярной В-клеточной CD20+ не-Ходжкинской лимфомой (НХЛ). Тогда были одобрены два режима: Ритуксимаб + CVP и ритуксимаб после CVP.

Появлении ритуксимаба существенно изменило прогнозы для таких пациентов, увеличив медианную безрецидивную выживаемость до 6-8 лет и общую выживаемость до 87.4% за 6 лет.

В течение долгих лет ритуксимаб был единственным препаратом своего класса, применяемых у таких пациентов. А 26 февраля 2016 года компания Genentech Inc. (подразделение Roche), которой принадлежат права на Rituxan® (ритуксимаб), выпустили его биобеттер – моноклональное антитело обинутузумаб (Gazyva®), обладающее более выраженными и менее зависимыми от иммунной системы цитотоксическими свойствами.

Подробнее об этом читайте в статье Биобеттеры

В GALLIUM участвовали 199 центров, расположенных в США, Австралии, Бельгии, Канаде, Китае, Чехии, Финляндии, Франции, Германии, Венгрии, Израиле, Италии, Японии, России, Испании, Швеции, Тайване и Великобритании.

С 6 июля 2011 года по 4 февраля 2014 года (это 32 месяца набора) эти центры рандомизировали в исследование 1,202 пациентов. Скорость набора составила 0.19 pts/site/month. Ну, если все 199 сайтов работали.

Основные критерии включения были такие:

CD20+ индолентная В-клеточная НХЛ
III/IV стадия, либо II стадия но bulky disease (этот диаметр опухоли ≥ 7 см)
Состояние по ECOG 0-2
Ранее не получавшие лечения по поводу этого заболевания

Участников рандомизировали в соотношении 1:1 в две группы:

Обинутузумаб 1,000 мг в/в на дни 1, 8 и 15 первого цикла и на день 1 остальных циклов
Ритуксимаб 375 мг/м² на день 1 каждого цикла

Одновременно с этими препаратами исследователи назначали либо схему CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), либо CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизолон), либо монотерапию бендамустином.

Каждый исследовательский центр должен был вабрать какой именно схемой он будет пользоваться и придерживаться только ее у всех участников исследования. Лечение продолжалось 6-8 циклов.

Затем, те пациенты, кто к концу курса достигал частичного или полного ответа, продолжили получать тот те же препарат, но уже в режиме поддержки ремиссии (maintenance), а те, у кого была документирована только стабилизации заболевания – лечение прекратили, и их просто отслеживали.

Что получилось?

Медианный возраст пациентов на момент начала лечения составил 59 лет. В 56-57% случаев исследователи выбрал бендамустин в качестве второго компонента комбинированного лечения, в 32-33% — режим CHOP, и в 9-10% — режим CVP.

Остальные baseline характеристики в таблице –

После 36-месячного отслеживания пациентов (медианное значение) процент пациентов в ремиссии составил 80.0% в группе обинутузумаба против 73.3% в группе ритуксимаба, при p = 0.001.

Общая частота ответа (overall response rate) и частота полного ответа (complete response), в конце периода индукции ремиссии, значимо между группами не различались и составили:

ORR: 88.5% на обинутузумабе против 86.9% на ритуксимабе
CR: 19.5% против 23.8%

Безопасность

Самыми частыми побочными эффектами были:

Реакции на инфузию: 59.0% на обинутузамбе vs9% на ритуксимабе
Тошнота: 46.9% vs 43.6%

16.3% пациентов в группе обинутузамба и 14.2% в группе ритуксимаба прервали лечения из-за побочных эффектов. У пациентов, получавших биобеттер, чаще регистрировались побочные эффекты III-V степени по критериям CTCAE, а также серьезные побочные реакции.

Подробнее в таблице –

Выводы

Обинутузумаб обошел своего предшественника по безрецидивной выживаемости. По частоте ответов и общей выживаемости разницы не было. А по частоте токсических реакций III-V степени биобеттер проиграл.

Консенсуса на предмет того, какой препарат оказался лучше, пока нет. В конце прошлого года главный исследователь GALLIUM, доктор Robert E. Marcus из лондонского Kings College Hospital доложил результаты на конференции American Society of Hematology (ASH 2016). Тогда, на конференции и позже, в литературе, медицинское сообщество предположило, что разница в PFS может быть связана с более высокой доза биобеттера. Они говорили, что логично было бы сравнить препараты в одинаковой дозировке.

Также на Medscape был комментарий, что обинутузамаб дороже, но я этого не понял. На сайте Blink Health указана цена $4,679 за 1,000 мг. Курс выглядит так: три раза по 1,000 мг в первый цикл и по 1,000 мг в каждый из следующих циклов. Стандартный курс – шесть циклов, значит его стоимость = $4,679 x 3 + $4,679 x 5 = $37,432 за полный курс.

Ритуксан® стоит $4,542 за 500 мг и $914 за 100 мг. Стандартная доза 375 мг/м². «Средний» пациент имеет площадь поверхности тела 1.7 м², значит нужно 375 х 1.7 = 640 мг. Переводим во флаконы – получается один 500-мг + два 100-мг на одно введение. Такой набор стоит $4,542 + 2 х $914 = $6,370 на одно введение. Вводят его один раз за цикл. За шесть циклов это будет стоить $38,220.

Так что по цене я разницы не вижу. Станет ли Gazyva® новым стандартом первой линии лечения пациентов с фолликулярной лимфомой – покажет время.

Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.