APX001

В начале октября небольшая американская компания Amplyx Pharmaceuticals выпустила пресс-релиз о том, что во время ежегодной конференции IDWeek 2017 в Сан-Диего они презентовали результаты двух исследований I фазы и нескольких доклинических исследований своего нового (и, по-моему, пока единственного) антимикотического препарата широкого спектра действия APX001, предназначенного для лечения пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями.

Спектр активности APX001, согласно пресс-релизу, покрывает патогенные грибки рода Aspergillus и Candida, а также еще некоторые виды плесени, которым обычно свойственно вызывать тяжелые устойчивые к препаратам инфекции.

Медицинский директор Amplyx, доктор Michael Hodges, заявил, что результаты исследований I фазы (NCT02956499 и NCT02957929), что препарат показал хорошую переносимость и безопасность у 166 участников, во всем диапазоне изученных доз. APX001 испытывали в двух формах: для внутривенного и перорального применения.

Фармакокинетическая и фармакодинамическая части этих исследований (cреднее время полу-жизни препарата составило 2.5 дня, а процент биодоступности пероральной формы – 90%) показали, что препарат можно применять один раз в день и по мере улучшения самочувствия пациента можно переходить с внутривенного введения на пероральное (step-down или IV-to-oral approach). А это очень важно для западной публики, которая весьма серьезно относится к своему рабочему времени, да и комплаентность такого лечения повыше.

Большая часть побочных эффектов были легкими, временными и не требовали вмешательства. При этом дозы препарата превышали уровни, необходимые для эффективной эрадикации грибков Aspergillus и Candida.

В доклинических исследованиях APX001 показал активность против мультирезистентных суперпатогенов:

Candida auris
Cryptococcus neoformans
Rhizopus delemar

CEO Amply Pharmaceuticals, Ciara Kennedy, подчеркнула, что врачи очень нуждаются в новых препаратах для лечения грибковых инфекций, а разработка новых препаратов упирается в генетическую схожесть грибков и человека, из-за чего у нас с ними много общих мишеней.

В результате, многие эффективные антимикотические препараты воздействуют и на мишени человека тоже, вызывая токсические реакции, часто довольно тяжелые. Поэтому достойная безопасность нового препарата при его одновременной высокой эффективности против суперпатогенов – это серьезное достижение и конкурентное преимущество.

Что он из себя представляет?

APX001 – это пионер нового класса, низкомолекулярный ингибитор фермента Gwt1, участвующего в жизнедетельности многих видов грибков. Gwt1 – это фермент инозитол ацетилтрансфераза, которая участвует в синтезе молекулы гликозилфосфатидилинозитол (GPI), которая присоединяется к С-концу синтезируемых грибком белков в его эндоплазматическом ретикулуме.

Такие GPI-anchored белки мигрируют в клеточную стенку грибка, связываются там ковалентно м молекулой β-1,3-глюкана и в таким виде участвуют в поддержании ее целостности, а также в прикреплении к клеткам человека и инвазии в его ткани.

Соответственно, подавление синтеза таких белков нарушает жизненно-важные функции грибка и приводит к его гибели. Кроме того, дефицит этих белков демаскирует молекулы β-1,3-глюкана, делая их заметными для иммунной системы человека.

Извините, красивых картинок или видео для иллюстрации механизма действия я не нашел. Если у вас есть – поделитесь, и я их сюда добавлю.

Что дальше?

В прошлом году FDA выдало APX001 приоритетный статус orphan designation по четырем показаниям: