Улипристал против фибромиом

5 февраля журнал Obstetrics & Gynecology опубликовал результаты клинического исследования III фазы UL1309 (aka NCT02147197), сравнившего пероральный селективный модулятор рецепторов прогестерона Улипристал (Эсмия®; Ella®, EllaONE®), в двух дозировках, против плацебо у женщин репродуктивного возраста с фибромиомами матки.

Фибромиомы (другое название – лейомиомы) матки – это самое распространенное доброкачественное гинекологическое заболевание репродуктивного возраста, развивающееся у примерно 70% белых женщин и у более 80% женщин черной расы (статистика США).

фибромиомы матки

Эти образования практически никогда не озлокачествляются и не повышают риск онкологических заболеваний матки, поэтому обычно никто их активно не ищет. Врачи могут обнаружить их случайно при очередном УЗИ обследовании, либо пациентка сама может обратить внимание на появление характерных симптомов.

Симптоматика фибромиом прямо связана с их размерами, количеством, а также локализацией и анатомией. У 25-50% женщин комбинации этих факторов могут привести к таким симптомам:

  • Сильное менструальное кровотечение
  • Длительное менструальное кровотечение (дольше недели)
  • Болезненные ощущения в малом тазу
  • Учащенное мочеиспускание
  • Проблемы с мочеиспусканием и запоры
  • Боль в пояснице и ногах

При выраженной интенсивности эти симптомы могут создавать ощутимые неудобства, особенно для физической активности, ухудшать качество жизни и угнетать настроение. Кровотечения, помимо всего прочего, могут потребовать и медицинского вмешательства, в том числе хирургического. А это неприятно, неудобно и дорого.

Методов лечения пациентов с фибромиомами много, и их можно разделить на три основных типа:

  • Watchful waiting – это ничего не делать и просто регулярно наблюдать динамику по УЗИ
  • Консервативное лечение
  • Оперативное лечение

Женщины, которым еще пока не надоело рожать, выбирают, как правило между первыми двумя вариантами. Улипристал – это гормональный препарат для консервативной помощи пациенткам, с портящими качество жизни кровотечениями.

Что было в исследовании?

Спонсором выступила компания Watson Pharmaceuticals. Она занималась производством улипристала под американским брендом Ella® с 2010 по 2012 года, когда Watson поглотила компанию Actavis и взяла себе имя поглощенной для глобальных нужд. Тогда бренд Ella® перешел к Actavis.

Но в 2015 году компания Actavis поглотила другую компанию – Allergan Inc. (производителя знаменитого Ботокса) и взяла себе ее имя. Улипристал стал собственностью Аллергана. Однако, они договорились c Gedeon Richter, что те возьмут на себя распространение препарата в Европе под торговым названием Esmya®.

Однако, еще в 2009 году EMA одобрило улипристал производства европейской компании HRA Pharma, которая в апреле 2010 года делегировала права на распространение этого препарата под торговым названием Esmya® швейцарской компании PregLem SA.

А еще HRA Pharma в 2014 года тоже подписала соглашение с Gedeon Richter. Все, я больше не могу. Этот препарат – дитя мира.

Так или иначе, в исследовании NCT02147197 приняли участие 25 медицинских центров США. Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группе:

  • Улипристал 5 мг
  • Улипристал 10 мг
  • Плацебо

В исследовании было три периода: скрининг, 12-недельное лечение (treatment) и еще 12 недель наблюдения (follow-up), когда лечение уже прекратилось.

Период наблюдения был нужен для того, чтобы посмотреть ухудшится ли ситуация после отмены препарата, а также вернутся ли к норме ожидаемые гистологические изменения в эндометрии.

Основные критерии включения были такие:

  • Женщины от 18 до 50 лет
  • ФСГ ≤ 20 МЕ/мл
  • Слишком высокая интенсивность или продолжительность циклических кровотечений
  • Одна и более фибромиом, обнаруживаемых на УЗИ

Что получилось?

157 женщин были рандомизированы в это исследование. Из них 148 закончили полный курс лечения, и 133 закончили и период наблюдения тоже.

Характеристики на baseline были такие:

  • Средний возраст – 40-41 год
  • Белые/черные – примерно 30 на 70%
  • Средний вес – 85-87 кг (хм, что-то они там совсем себя запустили)
  • ИМТ – 31-32 кг/м2 (это ожирение I класса)
  • Медианный общий объем всех фибромиом – 60-83 см3

Главным критерием эффективности было время до наступления аменореи от начала лечения –

эффективность улипристала

Процент пациентов, достигших аменореи за последние 35 дней лечения, составил:

  • 42.7% в группе улипристал 5 мг
  • 58.3% в группе улипристал 10 мг и
  • 1.8% в группе плацебо

Разница между обеими группами препарата и группой плацебо была статистически значимой (p < 0.001). Авторы отдельно отмечают, что большинство участников, ответивших на лечение, достигли аменореи за первые 10 дней лечения.

Объем фибромиом

На baseline, в конце периода лечения и в конце периода наблюдения исследователи записывали рассчитанный по УЗИ объем трех самых больших узлов. Смысл был в том, чтобы сравнить динамику роста или уменьшения узлов в каждой из групп.

В таблице внизу эти значения выделены красным. Там где цифры без минуса – это увеличение, там с где с минусом – уменьшение. Первое значение – после лечения, второе – в конце периода наблюдения.

Как можно видеть в таблице, объем узлов в группе плацебо увеличивался в обоих периодах, тогда, как в группах препарата – уменьшался. Я не вполне понял – была ли эта разница статистически значимой.

Качество жизни

Для оценки того, как фибромиомы матки сказываются на качестве жизни пациенток, исследователи используют специальный опросник Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life questionnaire (UFS-QOL).

Он содержит 29 вопросов, которые позволяют пациенту охарактеризовать такие аспекты :

  • Concern – обеспокоенность симптомами
  • Control – чувство, что можешь контролировать свое здоровье и состояние
  • Self-consciousness – сосредоточенность на неприятных ощущениях и мыслях о здоровье
  • Sexual function – это понятно
  • Energy/mood – энергия и настроение
  • Original activities – влияние заболевания на физическую, бытовую и социальную активность

Ответы пациентов выражают в баллах и каким-то образом складывают. Интерпретация такая: чем выше финальное значение по каждой из категорий – тем лучше качество жизни пациента.

Как видите на диаграмме, препарат значительно лучше, нежели плацебо, улучшил все аспекты качества жизни (что такое revised activities – я не понял). Последние три столбика, которые растут вниз, это снижение тяжести симптомов. Тут: чем дальше столбик ушел в минус – тем легче стало пациентам.

Что с безопасностью?

Никто из пациентов с групп улипристала не покинул исследование из-за побочных эффектов. Treatment-emergent побочные эффекты (это те, что появились после хотя бы одного приема препарата) были зарегистрированы у 28.6% пациентов из группы плацебо, 43.3% из группе 5 мг и 54.2% из группы 10 мг.

безопасность улипристала

Отдельное внимание в исследовании было уделено влиянию улипристала на гистологические изменения в эндометрии, характерные для препаратов это класса. Злокачественных трансформаций обнаружено не было; у одной женщины из группы улипристала 10 мг один из трех участвовавших гистологов обнаружил гиперплазию без атипии, которая без последствий исчезла к концу периода наблюдения.

Статистически значимой разницы в изменении толщины эндометрия между группами не было:

  • 16 ± 0.74 мм в группе плацебо (это не толщина, а дельта толщины за период лечения)
  • 11 ± 0.76 мм в группе 5 мг
  • 61 ± 0.74 мм в группе 10 мг

Что в итоге?

Результаты этого исследования перекликаются с результатами другого, европейского, исследования NCT00755755 (спонсированное компанией PregLem SA), опубликованными в журнале NEJM в 2012 году. Европейцы рандомизровали 242 женщин (85-90% принадлежали к белой расе, а средний ИМТ был 25 кг/м2) и сравнили у них 5 и 10 мг улипристала против плацебо при лечении курсом в 13 недель.

Получилось похоже –

Иллюстрация из публикации в NEJM, 366, 5 (2 февраля 2012).

Авторы исследования пишут, что улипристал подавляет гормоно-зависимую пролиферацию клеток фибромиом, вызывает их апоптоз, а также способствует реорганизации межклеточного матрикса. Все это приводит к уменьшению узлов и облегчению связанной с ними симптоматики (в т.ч. определяющей качество жизни).

Достигается этот эффект относительно безопасно, по крайней мере при длительности курса лечения 12-13 недель. Для более длительных прогнозов нужны новые исследования.

Также обратите внимание на то, что хоть улипристал и не выдал никаких опасных побочных эффектов ни в этом, ни в европейском исследовании, европейское агентство EMA анонсировало расследование четырех случаев тяжелой печеночной недостаточности у женщин, принимавших этот препарат.

Пока ничего не известно, но комитет Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) при EMA рекомендует всем женщинам, принимающим улипристал, хотя бы раз в месяц делать биохимические функциональные тесты печени (АЛТ, АСТ, билирубин, протромбиновый тест и прочие).

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.


 Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке. Подпишись!

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Все, что написано в статье - чистая правда. Но есть несколько моментов.

1. Прием препарата не приводит к полному излечиванию

2. После прекращения приема препарата все постепенно приходит к исходному состоянию, т. Е, возобнавляется рост опухоли и , в ряде случаев , восстанавливаются метроррагии.

3. Очень высока курсовая стоимость препарата.

Т. о. Однозначно препарат оправдан для предоперационной подготовки, с целью уменьшения размера опухоли.