COLUMBUS

Неделю назад в Lancet были опубликованы результата первой части клинического исследования III фазы COLUMBUS (aka NCT01909453), спонсированного компанией Array BioPharma. Целью первой части исследования (про вторую, вероятно, будет отдельная публикация) было сравнить эффективность и безопасность трех режимов лечения пациентов с меланомой, несущих активирующую мутацию BRAFV600.

BRAFV600 – это самая частая мутация при меланоме. Ее обнаруживают у 35-50% пациентов. Суть активирующих мутаций (которые происходят в опухолевых клетках в результате их микроэволюции) заключается в том, что они разрушают контроль клетки над ключевыми процессами собственной жизнедеятельности: размножении и сопротивлении апоптозу.

BRAF – это молекула, относящаяся к киназам – ферментам, переносящим фосфатные группы с одних молекул на другие. Перенос фосфатной группы называется фосфорилирование. Наверняка слышали этот термин.

В биологии фосфорилирование очень часто работает «включателем/выключателем» ферментов, то есть перенос фосфатной группы на фермент может его активировать, то есть «включить». Этот активированный фермент начнет взаимодействовать со своим субстратом, который тоже может быть ферментом.

И так цепочка включений может пройти от одной молекулы, например, от рецепторов на поверхности клетки до ферментов внутри ядра клетки. В ядре весь этот каскад активаций (у нас его называют каскад, а в англоязычной литературе – pathway) может привести к усилению работы тех генов, которые отвечают за деление клетки и сопротивление апоптозу.

По вовлеченным в этот каскада молекулам его называют Ras-Raf-MEK-Erk. В нормальных клетках этот каскад служить переносчиком сигнала от рецепторов (скажем, рецепторов ростовых факторов) к ядру клетки.

И когда это нужно организму, клетки, получив сигнал, начинают активно делиться и сопротивляться гибели. Такое бывает, например, с иммунными клетками при реализации иммунного ответа.

Но клетки меланомы (как и клетки многих других опухолей) вырабатывают механизмы, которые позволяют им не зависеть от разрешающих сигналов организма и включить деление «по своему усмотрению». Одним из таких механизмов и является активирующая мутация гена, кодирующего фермент BRAF.

В результате этой мутации ферменту BRAF больше не нужно получать активацию от предыдущего элемента каскада, он теперь постоянно активен. В результате – вся та часть каскада, которая следует за ним, постоянно «включена», и клетка постоянно делится и сопротивляется апоптозу.

Поэтому у тех пациентов, у кого выявляется такая мутация, имеет смысл применять таргетные препараты, которые блокируют работу фермента BRAF, а заодно и следующих за ним элементов каскада, например, фермента MEK.

Первым таким препаратом стал Вемурафениб (Zelboraf®) – ингибитор фермента BRAF, разработанный компанией Plexxikon и Genentech и одобренный FDA в 2011 году. Следом за ним на рынок пришел Дабрафениб (Tafinlar®), тоже ингибитор BRAF. Им владеет компания GlaxoSmithKline. Одобрен FDA в 2013 году.

Затем были клинические исследования, которые показали, что гораздо большей эффективностью обладают комбинированные схемы, в которых эти BRAF-ингибиторы комбинировали с ингибиторами MEK: Траметинибом (Mekinist®) и Кобиметинибом (Cotellic®).

Недостаточная эффективность монотерапии BRAF-ингибиторами была связана с тем, что опухолевые клетки приспосабливались к этому лечению, перенося активирующие мутации дальше по каскаду.

Кроме того, такое лечение вызывало у некоторых пациентов парадоксальный побочный эффект – гиперстимуляцию нормальных немутировавших ферментов BRAF в здоровых тканях. Почему так происходит – я не знаю, но думаю, что мутировавшие и обычные формы этих ферментов находятся в каком-то антагонистическом балансе друг с другом.

Проявляется этот побочных эффект развитием вторичных опухолей – немеланомных, как правило чешуйчато-клеточных раков кожи и других видов токсичности со стороны кожи.

Эту проблему изучали в клинических исследованиях, и ученые пришли к выводу, что двойное подавление, BRAF и MEK не только увеличивает эффективность лечения, но и снижает частоту этого пародоксального побочного эффекта.

В результате в последних гайдлайнах лечением выбора у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, несущей мутацию  BRAFV600 является комбинированное лечение:

Обе комбинации весьма эффективны, но через 12 месяцев лечения у большинства пациентов наступает прогрессия. Токсические реакции тоже есть. Поэтому нужны новые препараты: с лучшей эффективностью и меньшей токсичностью.

Энкорафениб

Энкорафениб – это экспериментальный АТФ-конкурентный ингибитор BRAF компании Array BioPharma, подавляющий каскад Ras-Raf-MEK-Erk в опухолевых клетках, экспрессирующих несколько мутантных форм BRAF-киназы (например, V600E, V600D, V600K).

Его главное отличие от предыдущих препаратов этого же класса – увеличенное в 10 раз время диссоциации, то есть время, через которой ингибитор «отпустит» подавляемый им фермент. Доклинические исследования показали, что эта особенность повышает противоопухолевую активность и снижает парадоксальную активацию MAPK-путей в нормальных тканях.

В исследовании COLUMBUS этот препарат применяли в комбинации с Биниметинибом – еще одним экспериментальным препаратом Array BioPharma, на этот раз ингибитором киназ MEK1 и MEK2.

Таким образом, вся комбинация – экспериментальная.

Что было в исследовании?

COLUMBUS – это исследование III фазы, изучившее эффективность и безопасность комбинации энкорафениба и биниметиниба против вемурафениба моно и против энкорафениба моно у пациентов с местно-распространенной или метастатической BRAFV600-мутантной меланомой.

Набор шел с 30 декабря 2013 по 10 апреля 2015 года в 162 медицинских центрах в 28 странах, включая 20 центров в США, 124 центра в Европе и 18 центров в других регионах. За 16 месяцев исследователи скринировали 1,345 пациентов и рандомизировали 577. По причинам отсутствия мутаций из скрининга выбыло 364 человека (то есть SFR по этому критерию составил 47%).

Характеристики участников на baseline были такие –

  • Средний возраст – 54 – 57 лет
  • BRAFV600E мутация – 88-89%
  • BRAFV600К мутация – 10-12%
  • Стадия заболевания IVm1c – 62-65%
  • Почти никто раньше не получал ингибиторов ИКТ

Участников рандомизировали в три группы:

  • Энкорафениб 450 мг + биниметиниб 45 мг: 192 пациента
  • Энкорафениб 300 мг моно: 194 пациента
  • Вемурафениб 960 мг (препарат сравнения) моно: 191 пациент

Лечение продолжалось до прогрессии заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.

Что получилось?

На момент подготовки публикации 35% пациентов в группе энкорафениб + биниметиниб, 24% в группе энкорафениб моно и 14% в группе вемурафениба продолжали лечение. Медианный follow-up для всех пациентов составил 16.6 месяцев.

Главным критерием эффективности был Progression-Free Survival (PFS).

Медианный PFS составил:

  • 14.9 месяцев в группе энкорафениб + вемурафениб
  • 9.6 месяцев в группе энкорафениб моно
  • 7.3 месяцев в группе вемурафениба

Разница между группами сравнения была статистически значимой (p < 0.001).

Частота общего ответа (overall response rate) составила:

  • 63% в группе энкорафениб + вемурафениб
  • 51% в группе энкорафениб моно
  • 40% в группе вемурафениба

Это показывает у скольки пациентов был получен полный ответ (complete response) или частичный ответ (partial response) на лечение по объективным критериям, оцененным независимыми экспертами.

Безопасность

Токсические реакции степени Grade 3-4 по шкале CTСAE случились у 58% пациентов из группы энкорафениб-биниметиниб, у 66% из группы энкорафениб моно и у 63% пациентов из группы вемурафениб моно.

Самыми частыми реакциями 3-4 степени (чаще, чем 5%) были такие:

Энкорафениб-биниметиниб

  • Повышение γ-глутамитрансферазы: 9% пациентов
  • Повышение креатинин фосфокиназы: 7%
  • Артериальная гипертензия: 6%

Энкорафениб моно

  • Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии: 14%
  • Миалгия: 10%
  • Артралгия: 9%

Вемурафениб моно

  • Артралгия: 6%

Отдельный фокус исследователей был на частоте развития вторичных немеланомных раков кожи. Такие побочные эффекты были зарегистрированы у 3% пациентов из группы энкорафениб-биниметиниб, 8% из группы энкорафениб моно и 17% из группы вемурафениб моно.

Серьезные побочные эффекты (SAE) случились у 34%, 34% и 37% пациентов соответственно. Подробнее смотрите в таблице.

Исследователи сделали вывод, что исследуемая комбинация обладает лучшим профилем переносимости и токсичности, чем монорежимы из групп сравнения.

Выводы

Результаты показали, что, как и ожидалось, экспериментальная комбинация не только улучшила показатели эффективности (прежде всего по сравнению с монотерапией вемурафенибом), но и снизила токсичность, в том числе парадоксальные реакции.

Array BioPharma, конечно, схитрили, что не стали напрямую сравнивать свою схему со стандартными BRAF/MEK ингибиторными комбинациями, но они ссылаются на результаты исследований COMBI-d, COMBI-v и coBRIM, изучивших такие комбинации.

В тех исследованиях медианный PFS был такой:

  • Дабрафениб-траметиниб – 11.0 – 11.4 месяцев
  • Вемурафениб-кобиметиниб – 12.3 месяцев

Разница с 14.9 месяцев на экспериментальной схеме, конечно, есть, но не факт, что она достигла бы статистической значимости, если бы эти схемы сравнили напрямую. Впрочем, к сожалению, в онкологии даже разница в 2-3 месяца считается за успех.

Будем следить за новостями о второй части исследования.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!