COLUMBUS

Неделю назад в Lancet были опубликованы результата первой части клинического исследования III фазы COLUMBUS (aka NCT01909453), спонсированного компанией Array BioPharma. Целью первой части исследования (про вторую, вероятно, будет отдельная публикация) было сравнить эффективность и безопасность трех режимов лечения пациентов с меланомой, несущих активирующую мутацию BRAFV600.

BRAFV600 – это самая частая мутация при меланоме. Ее обнаруживают у 35-50% пациентов. Суть активирующих мутаций (которые происходят в опухолевых клетках в результате их микроэволюции) заключается в том, что они разрушают контроль клетки над ключевыми процессами собственной жизнедеятельности: размножении и сопротивлении апоптозу.

BRAF – это молекула, относящаяся к киназам – ферментам, переносящим фосфатные группы с одних молекул на другие. Перенос фосфатной группы называется фосфорилирование. Наверняка слышали этот термин.

В биологии фосфорилирование очень часто работает «включателем/выключателем» ферментов, то есть перенос фосфатной группы на фермент может его активировать, то есть «включить». Этот активированный фермент начнет взаимодействовать со своим субстратом, который тоже может быть ферментом.

И так цепочка включений может пройти от одной молекулы, например, от рецепторов на поверхности клетки до ферментов внутри ядра клетки. В ядре весь этот каскад активаций (у нас его называют каскад, а в англоязычной литературе – pathway) может привести к усилению работы тех генов, которые отвечают за деление клетки и сопротивление апоптозу.

По вовлеченным в этот каскада молекулам его называют Ras-Raf-MEK-Erk. В нормальных клетках этот каскад служить переносчиком сигнала от рецепторов (скажем, рецепторов ростовых факторов) к ядру клетки.

И когда это нужно организму, клетки, получив сигнал, начинают активно делиться и сопротивляться гибели. Такое бывает, например, с иммунными клетками при реализации иммунного ответа.

Но клетки меланомы (как и клетки многих других опухолей) вырабатывают механизмы, которые позволяют им не зависеть от разрешающих сигналов организма и включить деление «по своему усмотрению». Одним из таких механизмов и является активирующая мутация гена, кодирующего фермент BRAF.

В результате этой мутации ферменту BRAF больше не нужно получать активацию от предыдущего элемента каскада, он теперь постоянно активен. В результате – вся та часть каскада, которая следует за ним, постоянно «включена», и клетка постоянно делится и сопротивляется апоптозу.

Поэтому у тех пациентов, у кого выявляется такая мутация, имеет смысл применять таргетные препараты, которые блокируют работу фермента BRAF, а заодно и следующих за ним элементов каскада, например, фермента MEK.

Первым таким препаратом стал Вемурафениб (Zelboraf®) – ингибитор фермента BRAF, разработанный компанией Plexxikon и Genentech и одобренный FDA в 2011 году. Следом за ним на рынок пришел Дабрафениб (Tafinlar®), тоже ингибитор BRAF. Им владеет компания GlaxoSmithKline. Одобрен FDA в 2013 году.

Затем были клинические исследования, которые показали, что гораздо большей эффективностью обладают комбинированные схемы, в которых эти BRAF-ингибиторы комбинировали с ингибиторами MEK: Траметинибом (Mekinist®) и Кобиметинибом (Cotellic®).

Недостаточная эффективность монотерапии BRAF-ингибиторами была связана с тем, что опухолевые клетки приспосабливались к этому лечению, перенося активирующие мутации дальше по каскаду.

Кроме того, такое лечение вызывало у некоторых пациентов парадоксальный побочный эффект – гиперстимуляцию нормальных немутировавших ферментов BRAF в здоровых тканях. Почему так происходит – я не знаю, но думаю, что мутировавшие и обычные формы этих ферментов находятся в каком-то антагонистическом балансе друг с другом.

Проявляется этот побочных эффект развитием вторичных опухолей – немеланомных, как правило чешуйчато-клеточных раков кожи и других видов токсичности со стороны кожи.

Эту проблему изучали в клинических исследованиях, и ученые пришли к выводу, что двойное подавление, BRAF и MEK не только увеличивает эффективность лечения, но и снижает частоту этого пародоксального побочного эффекта.

В результате в последних гайдлайнах лечением выбора у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, несущей мутацию  BRAFV600 является комбинированное лечение:

Обе комбинации весьма эффективны, но через 12 месяцев лечения у большинства пациентов наступает прогрессия. Токсические реакции тоже есть. Поэтому нужны новые препараты: с лучшей эффективностью и меньшей токсичностью.

Энкорафениб

Энкорафениб – это экспериментальный АТФ-конкурентный ингибитор BRAF компании Array BioPharma, подавляющий каскад Ras-Raf-MEK-Erk в опухолевых клетках, экспрессирующих несколько мутантных форм BRAF-киназы (например, V600E, V600D, V600K).

Его главное отличие от предыдущих препаратов этого же класса – увеличенное в 10 раз время диссоциации, то есть время, через которой ингибитор «отпустит» подавляемый им фермент. Доклинические исследования показали, что эта особенность повышает противоопухолевую активность и снижает парадоксальную активацию MAPK-путей в нормальных тканях.

В исследовании COLUMBUS этот препарат применяли в комбинации с Биниметинибом – еще одним экспериментальным препаратом Array BioPharma, на этот раз ингибитором киназ MEK1 и MEK2.

Таким образом, вся комбинация – экспериментальная.

Что было в исследовании?

COLUMBUS – это исследование III фазы, изучившее эффективность и безопасность комбинации энкорафениба и биниметиниба против вемурафениба моно и против энкорафениба моно у пациентов с местно-распространенной или метастатической BRAFV600-мутантной меланомой.

Набор шел с 30 декабря 2013 по 10 апреля 2015 года в 162 медицинских центрах в 28 странах, включая 20 центров в США, 124 центра в Европе и 18 центров в других регионах. За 16 месяцев исследователи скринировали 1,345 пациентов и рандомизировали 577. По причинам отсутствия мутаций из скрининга выбыло 364 человека (то есть SFR по этому критерию составил 47%).

Характеристики участников на baseline были такие –

  • Средний возраст – 54 – 57 лет
  • BRAFV600E мутация – 88-89%
  • BRAFV600К мутация – 10-12%
  • Стадия заболевания IVm1c – 62-65%
  • Почти никто раньше не получал ингибиторов ИКТ

Участников рандомизировали в три группы:

  • Энкорафениб 450 мг + биниметиниб 45 мг: 192 пациента
  • Энкорафениб 300 мг моно: 194 пациента
  • Вемурафениб 960 мг (препарат сравнения) моно: 191 пациент

Лечение продолжалось до прогрессии заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.

Что получилось?

На момент подготовки публикации 35% пациентов в группе энкорафениб + биниметиниб, 24% в группе энкорафениб моно и 14% в группе вемурафениба продолжали лечение. Медианный follow-up для всех пациентов составил 16.6 месяцев.

Главным критерием эффективности был Progression-Free Survival (PFS).

Медианный PFS составил:

  • 14.9 месяцев в группе энкорафениб + биниметиниб
  • 9.6 месяцев в группе энкорафениб моно
  • 7.3 месяцев в группе вемурафениба

Разница между группами сравнения была статистически значимой (p < 0.001).

Частота общего ответа (overall response rate) составила:

  • 63% в группе энкорафениб + вемурафениб
  • 51% в группе энкорафениб моно
  • 40% в группе вемурафениба

Это показывает у скольки пациентов был получен полный ответ (complete response) или частичный ответ (partial response) на лечение по объективным критериям, оцененным независимыми экспертами.

Безопасность

Токсические реакции степени Grade 3-4 по шкале CTСAE случились у 58% пациентов из группы энкорафениб-биниметиниб, у 66% из группы энкорафениб моно и у 63% пациентов из группы вемурафениб моно.

Самыми частыми реакциями 3-4 степени (чаще, чем 5%) были такие:

Энкорафениб-биниметиниб

  • Повышение γ-глутамитрансферазы: 9% пациентов
  • Повышение креатинин фосфокиназы: 7%
  • Артериальная гипертензия: 6%

Энкорафениб моно

  • Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии: 14%
  • Миалгия: 10%
  • Артралгия: 9%

Вемурафениб моно

  • Артралгия: 6%

Отдельный фокус исследователей был на частоте развития вторичных немеланомных раков кожи. Такие побочные эффекты были зарегистрированы у 3% пациентов из группы энкорафениб-биниметиниб, 8% из группы энкорафениб моно и 17% из группы вемурафениб моно.

Серьезные побочные эффекты (SAE) случились у 34%, 34% и 37% пациентов соответственно. Подробнее смотрите в таблице.

Исследователи сделали вывод, что исследуемая комбинация обладает лучшим профилем переносимости и токсичности, чем монорежимы из групп сравнения.

Выводы

Результаты показали, что, как и ожидалось, экспериментальная комбинация не только улучшила показатели эффективности (прежде всего по сравнению с монотерапией вемурафенибом), но и снизила токсичность, в том числе парадоксальные реакции.

Array BioPharma, конечно, схитрили, что не стали напрямую сравнивать свою схему со стандартными BRAF/MEK ингибиторными комбинациями, но они ссылаются на результаты исследований COMBI-d, COMBI-v и coBRIM, изучивших такие комбинации.

В тех исследованиях медианный PFS был такой:

  • Дабрафениб-траметиниб – 11.0 – 11.4 месяцев
  • Вемурафениб-кобиметиниб – 12.3 месяцев

Разница с 14.9 месяцев на экспериментальной схеме, конечно, есть, но не факт, что она достигла бы статистической значимости, если бы эти схемы сравнили напрямую. Впрочем, к сожалению, в онкологии даже разница в 2-3 месяца считается за успех.

Будем следить за новостями о второй части исследования.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

2комментария

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Сергей

У Вас опечатка:

Медианный PFS составил:

14.9 месяцев в группе энкорафениб + вемурафениб

Автор2
Андрей Саватеев

Спасибо!