Восход аденозина

аденозин

Этот пост продолжает тему ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ). Если вы пока не знаете, что это за класс лекарств, то почитайте посты Настоящий иммуномодулятор и Ингибиторы PD-1. Остальным признаюсь, что увлекшись темой анти-PD1 препаратов, я как-то проморгал становление нового класса ингибиторов «метаболических ИКТ», как их уже начали называть в англоязычной литературе.

Как оказалось, такие препараты не просто есть, а уже пошли в клинические исследования. Речь пока идет только об антагонистах аденозина – пуринового нуклеозида, играющего ключевую роль в реакциях энергетического метаболизма (с участием молекул АТФ, АДФ и АМФ) и других физиологических процессах. Однако, как оказалось, этим спектр его биологической активности не ограничен.

На мембране клетки есть два фермента – нуклеотидазы: CD39 и CD73. Их каталитические центры обращены во внеклеточное пространство. Первый фермент превращает молекулы АТФ и АДФ в АМФ, а второй фермент – АМФ в аденозин. У аденозина дальше два варианта: либо он превращается в инозин под действием аденозин-деаминазы, либо обратно в АМФ под действием аденозин киназы.

Во внеклеточном пространстве молекулы АТФ и АДФ оказываются не просто так. Как оказалось, эти молекулы служат важными регуляторами иммунных функций и маркерами того, что клетка оказалась в трудной ситуации (например, гипоксическое окружение) или погибла.

Известно несколько путей выхода АТФ из клетки:

  • Экзоцитоз микропузырьков, содержащих АТФ
  • Активный транспорт через специальные каналы в мембране
  • С транспортными пузырьками, доставляющими белки на мембрану
  • С лизосомами
  • При разрыве мембраны

внеклеточная АТФ

Как видите, клетки умеют швыряться не только ДНК и гистонами.

Одним из условий, в ответ на которые клетка может начать выбрасывать АТФ, является гипоксическое микроокружение. Эволюционных смыслов у этого может быть много, включая то, что молекулы АТФ могут стимулировать рост новых сосудов в сторону ткани, испытывающей гипоксию, а также работать «аларминами», провоцирующими воспаление и усиление иммунного ответа в зоне поражения.

Внеклеточный аденозин, получающийся из АТФ благодаря ферментам CD39 и CD73, тоже имеет биологическое значение, но противоположное АТФ: он подавляет воспалительные реакции, которые могут повредить пока еще здоровые ткани в зоне гипоксии.

В основе этих биологических эффектов аденозина лежит его взаимодействие с аденозиновыми рецепторами (главным образом, А1, А2А, А2В и А3), богато представленным в тканях, особенно в тканях, переживающих гипоксию.

На иммунной системе это сказывается, например, так:

  • Т-лимфоциты: подавление пролиферации, продукции цитокинов, цитотоксических функций
  • НК-клетки: подавление цитотоксических функций
  • NKT-клетки: подавление продукции цитокинов
  • Макрофаги и дендритные клетки: подавление презентации антигенов и продукции цитокинов
  • Нейтрофилы: подавление окислительных процессов

Аденозин и агонисты его рецепторов, в частности, рецепторов А2А, подавляет развитие многих воспалительных процессов. И его роль в иммунном контроле так важна, что в экспериментах с нокаутными животными (у которых выключен ген рецептора А2А) ни один другой механизм не смог компенсировать отсутствие аденозинового контроля.

иммунные эффекты аденозина

Почему в центре этой картинки изображена опухоль? В 2006 году в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA вышла статья Akia Ohta и других исследователей, которые  впервые, как я понимаю, высказали и доказали гипотезу, что аденозиновый механизм может быть использован опухолевыми клетками, чтобы отбиться от иммунного надзора со стороны организма.

Суть их эксперимента свелась к сравнению частоты отторжения опухоли, привитой экспериментальным животным, разделенным на две группы: первая – нокаутные мыши с выключенным геном рецептора А2А и вторая – обычные животные (wild-type).

Оказалось, что одно только выключение одного из аденозиновых рецепторов привело к спонтанному отторжению 60% привитых опухолей. В контрольной группе отторжения опухолей не было ни у одного животного.

Опубликованное исследование показало, что что мыши с выключенным геном рецептора А2А может спонтанно отторгнуть инокулированную опухоль, тогда как у нормальных мышей такого обнаружено не было.

Помните, в статье Прощай, плоская биология, я рассказывал о гипоксических градиентах внутри опухоли? В центре опухоли находится гипоксическое ядро, в которое из-за градиентов давления и недоразвитости сосудистого русла не проникают питательные вещества и кислород.

Это ядро дает два эффекта: во-первых, в результате микроэволюции там выживают самые агрессивные клетки, способные выживать и делиться в таких неблагоприятных условиях, а, во-вторых, находящиеся там клетки начинают активно продуцировать Hypoxia-Inducible Factors, которые, среди прочего, усиливают экспрессию генов, кодирующих те самые CD39 и CD73.

аденозин и гипоксия

Что это дает? Усиленное превращение внеклеточного АТФ в аденозин. То есть – усиленное смещение иммунной конъюнктуры от провоспалительной к противовоспалительной, в которой иммунным клеткам сложнее атаковать опухоль.

В итоге в зоне опухолевой гипоксии активно подавляются цитотоксические способности НК-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов. Все становится противоспалительным и противоиммунным: аденозин поляризует макрофаги из М1 в М2-фенотип, дендритные клетки в толерогенные дендритные клетки, усиливается пролиферация Т-регуляторных клеток и иммуноподавляющих MDSCs, и так далее.

Лекарства

В метаболизме аденозина и его эффектах на микроокружение опухоли существует несколько потенциальных механизмов и мишеней фармакологического воздействия:

  • Снижение уровня гипоксии: оксигенация, разрушение матрикса (PEGPH20)
  • Подавление превращения АТФ в АМФ: ингибиторы CD39
  • Подавление превращения АМФ в аденозин: ингибиторы CD73
  • Рецепторы А2А и А2В: антагонисты этих рецепторов

метаболический ингибитор иммунных контрольных точек

Вот примеры некоторых таких экспериментальных лекарств:

Corvus Pharmaceuticals

  • CPI-444: низкомолекулярный антагонист рецептора А2А
  • CPI-006: моноклональное антитело против CD73

iTeos Therapeutics

  • EOS100850: пероральный антагонист рецептора А2А

Heptares Therapeutics

  • HTL001071/AZD4635: низкомолекулярный антагонист рецептора А2А

Если найду еще – добавлю сюда.

Думаю, что аденозиновые «ингибиторы метаболических ИКТ» будут исследовать в качестве второй линии иммунотерапии или в комбинации со стандартными анти-PD1 и других лекарствами этого класса. Но об этом буду рассказывать отдельно, по мере того, как сам разберусь.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!