CA017-055

Вчера Россия присоединилась к исследованию III фазы CA017-055 (aka NCT03329846), спонсированному компанией Bristol-Myers Squibb. Цель этого исследования – сравнить комбинацию экспериментального IDO1-ингибитора BMS-986205 и ниволумаба против монотерапии ниволумабом у пациентов с распространенной меланомой.

BMS-986205 – это очередной представитель нового зарождающегося класса ингибиторов «метаболических иммунных контрольных точек», о которых я уже начал рассказывать в статье Восход аденозина.

Мишень экспериментального препарата – фермент IDO1 или индоламин-2,3-диоксигеназа-1. Это один из ферментов (основной по своему вкладу), который занимается катаболизмом аминокислоты триптофан в цитозоле клеток.

катаболизм триптофана

Триптофан – это незаменимая альфо-аминокислота, участвующая, помимо синтеза белков, в продукции нейротрансмиттера серотонина и гормона мелатонина. Последние несколько лет интерес к этой аминокислоте вырос, и связано это с ее ролью в опухолевом микроокружении.

Еще в 50х годах прошлого века ученые обнаружили, что в опухолевой ткани резко усилен катаболизм триптофана, а самой этой аминокислоты очень мало. Сначала казалось, что усиление катаболизма триптофана – это такая врожденная иммунная реакция, ограничивающая доступность незаменимой аминокислоты для опухолевых клеток и инфекционных агентов, но потом стало ясно, что более всего к этому феномену восприимчивы Т-лимфоциты.

Катаболизм (то есть разрушение) триптофана, очень существенно сказывается на работоспособности Т-лимфоцитов. Когда иммунные клетки испытывают дефицит этой аминокислоты – они норовят застрять в фазе G1 клеточного цикла и перестать пролиферировать. Также депривация триптофана уменьшает их антигензависимую активацию.

Считается, что уровень триптофана в тканях – это один из механизмов поддержания толерантности иммунной системы к антигенам собственного организма и к аллоантигенам плода у беременных. В пользу последнего говорят эксперименты на животных, показавшие, что подавление фермента IDO1, разрушающего триптофан, было достаточно для индукции отторжения плода у беременной мыши.

Когда наука добралась до механизмов ухода опухоли от иммунного надзора, в том числе иммунных контрольных точек, ученые предположили, что триптофан и процесс его катаболизма могут играть свою роль в программировании толерогенной среды опухолевого микроокружения.

Сегодня в литературе выделяют три гипотезы о том, как это работает:

Первое. Повышение активности IDO1 (характерное для очень многих опухолей) приводит к снижению уровня триптофана в опухолевой ткани. В результате в окружающих опухоль Т-лимфоцитах увеличивается содержание незагруженной транспортной РНК, которая обычно доставляет триптофан к месту синтеза белков.

Это повышает активность двух стрессовых внутриклеточных механизмов: GCN2 и mTOR. Их активация загоняет Т-клетку в арест клеточного цикла и индуцирует их анергию.

Второе. Метаболиты триптофана (L-Kyn, 3-hydroxy-L-Kyn, 3-hydroxyanthranilate (3HAA) и quinolinic acid) обладают собственным иммуномодулирующими эффектами: арест Т-клеточного цикла, индукция апоптоза Т-клеток.

Третье. Накопление кинуренина и его взаимодействие с арил-гидрокарбоновым рецептором (AhR) способствует превращению наивных Т-лимфоцитов в FOXP3+ Т-регуляторные клетки, обладающими иммуноподавляющими свойствами.

Этими механизмами иммуномодулирующие эффекты катаболизма триптофана. Есть еще влияние на процессы ангиогенеза, и рекрутинг иммуноподавляющих MDSC-клеток, и превращение М1-макрофагов в М2-, и другое. Будем разбираться отдельно.

В серии доклинических исследований было показано, что ингибиторы IDO1, IDO2 и TDO обладают способностью усиливать эффекты цитотоксической химиотерапии, лучевой терапии и ингибиторов иммунных контрольных точек, видимо, за счет усиления иммунных противоопухолевых процессов в микроокружении опухоли.

Это дало толчок клиническим исследованиям, и сейчас уже несколько таких препаратов достигли поздних фаз, включая BMS-986205 (ингибитор IDO1).

Что будет в исследовании?

BMS планирует включить 700 пациентов в 115 медицинских центрах в США, Австралии, Бразилии, Канаде, Чили, Чехии, Франции, Германии, Ирландии, Италии, Японии, Мексике, Голландии, Новой Зеландии, Испании, Швейцарии, Великобритании и России.

Участников рандомизируют в две группы:

Как это обычно бывает в таких исследованиях, лечение будет продолжаться до прогрессии заболевания, развития неприемлемой токсичности или отзыва согласия.

Главная задача исследования – узнать сумеет ли комбинация IDO1-ингибитора с анти-PD1 препаратом улучшить показатели безрецидивной выживаемости, по сравнению со стандартной для стран Запада терапией ингибиторами иммунных контрольных точек.

Кого будут включать?

Основные критерии включения такие –

  • Меланома III/IV стадии
  • Пациенты ранее не получали системного лечения по поводу этой стадии заболевания
  • Измеряемый очаг по RECIST 1.1
  • Состояние по ECOG 0-1

Где будет идти набор?

Согласно сайту Минздрава, набор предполагается здесь:

  • Краснодар, Клинический онкологический диспансер № 1
  • Красноярск, Краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. Крыжановского
  • Москва, Национальный МИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях. Если вы исследователь этого проекта, можете оставить здесь свои контакты, чтобы потенциальные участники смогли с вами связаться.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!