CALIMA

бенрализумаб

В прошлом мае я рассказал про исследование ZONDA, изучившего эффективность и безопасность бенрализумаба (моноклонального антитела против интерлейкина-5) у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой.

Результаты того исследования легли в основу решения FDA о регистрации этого препарата в ноябре 2017 года. Но было еще два регистрационных исследования, о которых я поленился рассказать. Пришло время это исправить: добавляю результаты исследований CALIMA и SIROCCO.

В 2016 году Lancet опубликовал результаты исследования III фазы CALIMA (aka NCT01914757), спонсированное AstraZeneca. Его целью было изучить эффективность и безопасность бенрализумаба против плацебо в качестве дополнительного лечения у пациентов со средне-тяжелой неконтролируемой астмой.

Про класс антител против интерлейкина-5 читайте в статье Антитела против эозинофилов. Напомню, что смысл разработки новых препаратов против астмы заключается в том, чтобы нащупав в патогенезе этого сложного заболевания важные мишени, постараться воздействовать на них и, таким образом, добиться двух целей:

  1. Снизить эффективно-действующие дозы ICS/LABA без потери контроля над заболеванием и
  2. Достичь контроля у тех пациентов, которым не помогают высокие дозы ICS/LABA

Вторая цель стыкуется с еще одной важной задачей – не допустить переход пациента с ингаляционных стероидов на системные, так как это чревато неприятными побочными эффектами и серьезным снижением качества жизни.

Одна из таких мишеней – эозинофилы, которые повышаются в среднем у 30% пациентов со средне-тяжелой астмой и играют важную роль в воспалении в стенках нижних дыхательных путей. И бенрализумаб (как и меполизумаб, и реслизумаб) блокирует пролиферацию, созревание и миграцию эозинофилов.

Набор в CALIMA шел в 303 медицинских центрах в США, Канаде, Германии, Швеции, Польше, Румынии, Украине, Аргентине, Чили, Японии и Филиппинах.

Исследование состояло из нескольких этапов:

  • 4-недельный скрининг/run-in
  • 56-недельного лечения
  • 4-недельного контроля за результатами (follow-up)

Основные критерии включения были такие:

  • Пациенты от 12 до 75 лет
  • Масса тела от 40 кг
  • Прием ICS в средних (> 250 мкг) или больших (≥ 500 мкг) дозах + LABA
  • Использование ICS/LABA в течение ≥ 12 месяцев до скрининга
  • За последний год ≥ 2 обострений
  • Обострения эти требовали применения системных стероидов или повышения доз ICS
  • FEV1 < 80% от расчетного на скрининге (для детей от 12 до 17 < 90%)
  • По шкале ACQ ≥ 1.5
  • Тест обратимости по FEV1 ≥ 12% и ≥ 200 мл

Помимо критериев включения, был еще один важный стратификационный критерий. AstraZeneca хотела, чтобы примерно у двух третей пациентов был повышен уровень эозинофилов крови (≥ 300 клеток на мкл). Исследователи, соответственно, старались так и делать.

Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1 в три группы:

  • Бенрализумаб 30 мг, один раз в 4 недели
  • Бенрализумаб 30 мг, один раз в 8 недель (первые три инъекции – раз в 4 недели)
  • Плацебо

Длительность лечения во всех группах составил 56 недель. Про open-label extension в статье ничего не сказано, на clinicaltrials.gov – тоже, что несколько странно.

Характеристики пациентов на baseline

  • Средний возраст участников составил – 48 – 53 года.
  • Соотношение женщин к мужчинам – примерно 60 к 40.
  • Средний ИМТ – 28 – 30 кг/м2
  • % участников с высокими эозинофилами – 56%

Подробнее тут –

Что получилось?

С 21 августа 2013 года по 16 марта 2015 (19 месяцев), исследователи набрали 2,505 пациентов, из которых 2,181 подошли по критериям и вошли в run-in, и 1,306 были рандомизированы. Таким образом, общий screening failure rate составил примерно 50%.

Blended enrollment rate = 0.23 pts/s/mo.

Из 1,306 рандомизированных пациентов 116 человек (9%) в какой-то момент покинули исследование. Самой частой причиной было решение пациента (42%), на втором месте – побочные эффекты (10-20%).

56-недельный курс лечения бенрализумаб резко сократил количество обострений у пациентов, принимавших высокие дозы ICS в комбинации с LABA. Причем, этот эффект не зависел от уровня эозинофилов на baseline.

эффективность бенрализумаба

Бенрализумаб снизил частоту обострений в группе с эозинофилией на 36% и 28%, а в группе без эозинофилии – на 36% и 40%, по сравнению с плацебо –

Также лечение повысило уровень FEV1 у пациентов с эозинофилами ≥ 300 кл/мкл :

  • на 0.125 л в группе бенрализумаб q4w и
  • на 0.116 л в группе бенрализумаб q8w, по сравнению с плацебо

Динамика эозинофилов

52 недели лечения дали такой результат:

  • Плацебо – без изменений
  • Бенрализумаб q4w – с 470 кл/мкл до 0 кл/мкл
  • Бенрализумаб q8w – с 480 кл/мкл до 0 кл/мкл

Безопасность

Побочные эффекты за время исследования  были зарегистрированы к 75% участников из всех групп. При этом в группах бенрализумаба их было меньше, чем в плацебо.

Если вас это удивляет, то напомню, что «побочный эффект» (adverse event) это любое ухудшение в состоянии пациента, развившееся у человека, принявшего экспериментальный препарат или препарат сравнения, независимо от того, связано это ухудшение с приемом препарата или нет.

Поэтому, побочные эффекты в группе плацебо – это нормально.

В следующем посте расскажу про исследование SIROCCO.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!