Liberty Asthma Quest

Недавно я опубликовал три поста с описанием результатов исследований, приведших к недавней регистрации бенрализумаба, моноклонального антитела, предназначенного для лечения пациентов со средне-тяжелой гиперэозинофильной астмой.

С тех пор подоспели результаты еще одного исследования у таких пациентов, но на этот раз с другим препаратом – тоже моноклональным антителом, но против другого цитокина: интерлейкина-4. Речь идет о дупилумабе, совместной разработке Sanofi с Regeneron. Я уже упоминал этот препарат в двух статьях: медицинской Дупилумаб vs атопический дерматит и радарной Дупилумаб vs полипы носа.

А сегодня поговорим о результатах исследования III фазы NCT02414854, маркетинговое название Liberty Asthma Quest.

Спонсор привлек 310 сайтов из Аргентины, Австралии, Бразилии, Канады, Чили, Колумбии, Франции, Германии, Венгрии, Италии, Японии, Кореи, Мексики, Польши, России, Южной Африки, Испании, Тайваня, Турции, Украины, Великобритании и США.

Дорогие камрады физибильщики, тут список главных исследователей, если кому надо

Argentina:

  1. Hector Altieri,
  2. Rita Delgado Vizcarra,
  3. Maria De Salvo,
  4. Gabriel Garcia,
  5. Carlos Kofman,
  6. Adriana Marcipar,
  7. Walter Mattarucco,
  8. Dario Ramon German,
  9. Ana Maria Stok,
  10. Alberto Tolcachier,
  11. Anahi Yañez

Australia:

  1. Philip Bardin,
  2. Peter Bremner,
  3. Michael Chia,
  4. Jo Douglass,
  5. David Langton

Brazil:

  1. Martti Antila,
  2. Daniela Blanco,
  3. Clóvis Eduardo Galvão,
  4. Adelmir Machado,
  5. Marcio Neis,
  6. Andréia Pez,
  7. Emilio Pizzichini,
  8. Adalberto Rubin

Canada:

  1. Louis-Philippe Boulet,
  2. Kenneth Chapman,
  3. Jacques Hebert,
  4. Pierre-Alain Houle,
  5. William Killorn,
  6. Pierre Larivee,
  7. Jason Lee,
  8. Richard Leigh,
  9. Catherine Lemière,
  10. Ronald Olivenstein,
  11. Claude Poirier,
  12. William Yang

Chile:

  1. Manuel Barros,
  2. Mario Calvo,
  3. Juan Celis,
  4. Patricia Diaz,
  5. Rosa Feijoo,
  6. Roxana Fuentes,
  7. Laura Mendoza,
  8. Juana Paviè,
  9. Carlos Quilodran,
  10. Patricio Rioseco,
  11. Andres Rosenblut,
  12. Patricia Schonffeldt,
  13. Rafael Silva,
  14. Tamara Soler

Colombia:

  1. Mauricio Duran,
  2. Carlos Matiz Bueno

France:

  1. Arnaud Bourdin,
  2. Pascal Chanez,
  3. Frederic De Blay,
  4. Antoine Deschildre,
  5. Gilles Devouassoux,
  6. Stephanie Fry,
  7. Christophe Leroyer,
  8. Antoine Magnan,
  9. Camille Taillé,
  10. Angelica Tiotiu

Germany:

  1. Stephanie Korn,
  2. Juliane Kronsbein,
  3. Isabelle Schenkenberger,
  4. Olaf Schmidt

Hungary:

  1. Janos Mucsi

Italy:

  1. Leonardo Antonicelli,
  2. Bianca Beghé,
  3. Nunzio Crimi,
  4. Francesco Menzella,
  5. Pierluigi Paggiaro,
  6. Alberto Papi,
  7. Giovanni Rolla,
  8. Nicola Alessandro Scichilone

Japan:

  1. Tetsuya Adachi,
  2. Hitoshi Asamoto,
  3. Motohiro Ebisawa,
  4. Takao Fujisawa,
  5. Yasushi Fukushima,
  6. Kenichi Gemba,
  7. Michiko Haida,
  8. Masayuki Hayashi,
  9. Takahiko Horiguchi,
  10. Soichiro Hozawa,
  11. Ryotaro Igusa,
  12. Masayuki Iijima,
  13. Nobuhisa Ishikawa,
  14. Susumu Isogai,
  15. Shinyu Izumi,
  16. Mitsuhiro Kamimura,
  17. Takanori Kanematsu,
  18. Akira Kanezaki,
  19. Youichi Karimata,
  20. Motokazu Kato,
  21. Yasutaka Kawai,
  22. Tetsuya Kawano,
  23. Yuji Kawarada,
  24. Akira Kawasaki,
  25. Tomoo Kishaba,
  26. Reiko Kishikawa,
  27. Toshiyuki Kita,
  28. Hiroshi Kiyokawa,
  29. Yasuhiro Kondoh,
  30. Kei Masuda,
  31. Seijiro Minamoto,
  32. Fumiko Mori,
  33. Kiyotaka Nakajima,
  34. Yoichi Nakamura,
  35. Yuji Nakatani,
  36. Yoshihiro Nishimura,
  37. Hiroyuki Ohbayashi,
  38. Kazuhiko Oki,
  39. Hisashi Onishi,
  40. Hironori Sagara,
  41. Takefumi Saito,
  42. Osamu Sakamoto,
  43. Ken Sanno,
  44. Hiroyuki Sano,
  45. Yasuyuki Sano,
  46. Naruhiko Sugihara,
  47. Hisaho Takahashi,
  48. Toshiki Takahashi,
  49. Hiroshi Tanaka,
  50. Yasumasa Tanaka,
  51. Kazunori Tobino,
  52. Daisuke Uno,
  53. Hirotaka Yasuba,
  54. Yuji Yasuda

Republic of Korea:

  1. Yousook Cho,
  2. Byoung-Whui Choi,
  3. Sangheon Kim,
  4. Sang Haak Lee,
  5. Byungjae Lee,
  6. Choonsik Park,
  7. Heung-Woo Park,
  8. Haesim Park,
  9. Jung Won Park

Mexico:

  1. Sylvia Colmenero,
  2. Jesus Diaz,
  3. Marco Antonio Fernandez Corzo,
  4. Sandra González-Díaz,
  5. Dante Hernandez,
  6. Carlos Hernandez Barraza,
  7. Jesus Lujan,
  8. Rodolfo Posadas,
  9. Amado Ramirez Hernandez,
  10. Alicia Ramirez Rivera,
  11. Ricardo Ramirez Terrones,
  12. Mario Rosas

Poland:

  1. Andrzej Dymek,
  2. Grazyna Jasieniak-Pinis,
  3. Ewa Jassem,
  4. Piotr Kuna,
  5. Zenon Siergiejko,
  6. Ewa Springer,
  7. Iwona Stelmach,
  8. Joanna Waszkuc-Golonko

Russian Federation:

  1. Zaurbek Aisanov,
  2. Yury Antonovsky,
  3. Anton Edin,
  4. Alexander Emelyanov,
  5. Mikhail Goldin,
  6. Igor Leshchenko,
  7. Sergey Mikhailov,
  8. Natalia Nenasheva,
  9. Shamil Palyutin,
  10. Julia Popova,
  11. Natalia Shaporova,
  12. Irina Sidorenko,
  13. Vasiliy Trofimov

South Africa:

  1. Ismail Abdullah,
  2. Paul Abrahams,
  3. Elvis Irusen,
  4. Chantal Muller,
  5. Haylene Nell,
  6. Monja Nortje,
  7. Jonathan Peter,
  8. Michael Van der Linden,
  9. Richard Van Zyl-Smit

Spain:

  1. Francisco de Borja Garcia-Cosio Piqueras,
  2. Jose Echave-Sustaeta,
  3. Francisco-Javier GonzalezBarcala,
  4. Luis Lores Obradors,
  5. Eva Martinez Moragon,
  6. Xavier Muñoz,
  7. Antonio Luis Valero Santiago

Taiwan:

  1. Chi-Li Chung,
  2. Wu-Huei Hsu,
  3. Kang-Yun Lee

Turkey:

  1. Sibel Atis Nayci,
  2. Berna Dursun,
  3. Dane Ediger,
  4. Munevver Erdinc,
  5. Bilun Gemicioglu,
  6. Fusun Kalpaklioglu,
  7. Sait Karakurt,
  8. Ferda Oner Erkekol,
  9. Serir Ozkan

Ukraine:

  1. Serhiy Andreychyn,
  2. Viktor Blazhko,
  3. Oleksandr Dziublyk,
  4. Volodymyr Gavrysyuk,
  5. Liudmyla Iashyna,
  6. Svitlana Ilchenko,
  7. Igor Kaydashev,
  8. Vadym Klapoukh,
  9. Viktoriia Kostromina,
  10. Svitlana Kovalenko,
  11. Volodymyr Lapshyn,
  12. Yuriy Mostovoy,
  13. Svitlana Nedelska,
  14. Mykola Ostrovsky,
  15. Valentyn Polyakov,
  16. Nataliia Prymushko,
  17. Olena Rechkina,
  18. Oleksandr Smolianyi,
  19. Roman Yatsyshyn

United Kingdom:

  1. Anoop Chauhan,
  2. David Collier,
  3. Elizabeth Fuller,
  4. Dinesh Saralaya

United States:

  1. Oral Alpan,
  2. Francis Averill,
  3. James Baker,
  4. Jose Bardelas,
  5. Againdra Bewtra,
  6. Amy Boyd,
  7. William Byars,
  8. Jose Cardona,
  9. Warner Carr,
  10. Thomas Casale,
  11. Lee Clore,
  12. John Cohn,
  13. Lauren Cohn,
  14. Jeremy Cole,
  15. Timothy Craig,
  16. Bruce Decotiis,
  17. Joseph Diaz,
  18. Paul Dowling,
  19. Jacqueline Eghrari-Sabet,
  20. David Elkayam,
  21. Bruce Finkel,
  22. Charles Fogarty,
  23. Stephen Fritz,
  24. David Fuentes,
  25. Alan Goldsobel,
  26. Greg Gottschlich,
  27. Richard Gower,
  28. Leon Greos,
  29. Gary Gross,
  30. Philip Halverson,
  31. Duane Harris,
  32. Richard Henry,
  33. Iftikhar Hussain,
  34. Neal Jain,
  35. Douglas Johnston,
  36. Neil Kao,
  37. Monroe Karetzky,
  38. Steven Kelsen,
  39. Edward Kent, Jr.,
  40. Edward Kerwin,
  41. Ahtaram Khan,
  42. Ryan Klein,
  43. Joel Kline,
  44. Flory Kreutter,
  45. Kannappan Krishnaswamy,
  46. Shahrukh Kureishy,
  47. Jaime Landman,
  48. Bob Lanie,
  49. Njira Lugogo,
  50. Michael Manning,
  51. Lyndon Mansfield,
  52. Teri McQuaid,
  53. Steven Meltzer,
  54. David Miller,
  55. Timothy Mooring,
  56. Paul Norwood,
  57. Maeve O’Connor,
  58. Robert Onder,
  59. Michael Palumbo,
  60. David Pearlman,
  61. Andrew Pedinoff,
  62. Mercedes Pernice,
  63. Anju Peters,
  64. Dileep Puppala,
  65. George Pyrgos,
  66. John Ramey,
  67. Syed Rehman,
  68. Ileana Rodicio,
  69. Linda Rogers,
  70. Mark Scarupa,
  71. Paul Shapero,
  72. Ellen Sher,
  73. Vinay Sikand,
  74. Teresa Sligh,
  75. Andrew Smith,
  76. Weily Soong,
  77. Daniel Soteres,
  78. George Stewart,
  79. Tonny Tanus,
  80. Kelly Taylor,
  81. Jeffrey Tillinghast,
  82. Swapnil Vaidya,
  83. Manuel Villareal,
  84. Andrew Wachtel,
  85. Debra Weinstein,
  86. Hugh Windom,
  87. Zahid Zafar,
  88. John Zwetchkenbaum

Набор шел с мая 2015 по сентябрь 2016 года. Это примерно 16 месяцев, за которые 310 сайтов сумели рандомизировать 1,902 пациентов. Таким образом, enrollment rate составил 0.38 pts/s/mo.

Критерии включения были такие:

  • Подростки и взрослые
  • Диагнозу астма ≥ 12 месяцев на момент начала участия
  • Получает лечение средне-высокими дозами ICS/LABA

Участников рандомизировали в соотношении 2:2:2 в группы:

  • Дупилумаб 200 мг подкожно раз в две недели
  • Дупилумаб 300 мг подкожно раз в две недели
  • Плацебо первой группы (1.14 мл)
  • Плацебо второй группы (2.00 мл)

Длительность лечения составила 52 недели. Препарат и плацебо давали на фоне стандартных контроллеров (ICS/LABA), применяемых в стабильных дозах. Такой дизайн называется add-on therapy.

Помимо ICS/LABA протокол разрешал сопутствующее лечение антилейкотриеновыми препаратами, метилксантинами и антимускариновыми лекарствами. Ну, и как обычно, для экстренного купирования приступа можно было использовать агонисты короткого действия (SABA).

Главным критерием эффективности лечения было количество тяжелых обострений в год, а также динамика по FEV1 через 12 недель от начала лечения.

Характеристики на baseline

  • Средний возраст 47-48 лет
  • Две трети – женщины
  • Количество обострений за последний год – 2 на пациента в среднем
  • Среднее количество эозинофилов в крови – 350 – 390 клеток/мм3

Подробнее тут –

Что получилось?

Годовая частота обострений через год лечения составила:

  • 0.46 в группе дупилумаб 200 мг
  • 0.52 в группе дупилумаб 300 мг
  • 0.87 в группе плацебо 1.4 мл
  • 0.97 в группе плацебо 2.0 мл

Разница между дупилумабом и соответствующим его дозе плацебо была статистически значимой, при p < 0.001. Весьма примечательно, что этот эффект было достигнут преимущественно у пациентов с высоким уровнем эозинофилов, и, как я понимаю, был пропорционален этому уровню –

А вот у пациентов с уровнем эозинофилов < 150 клеток/мм3 разницы по частоте обострений между группами уже не было.

Помимо эозинофилов в таблице фигурирует FeNO – это парциальное давление NO в выдыхаемом воздухе. Говорят, что его уровень повышается пропорционально степени воспаления в эпителии стенок бронхов. Препарат лучше всего отработал у пациентов с повышенным FeNO.

По динамике FEV1(то есть по улучшению функции дыхания) дупилумаб также уверенно обошел плацебо, причем эффект был быстрым и стабильным –

А что с безопасностью?

Общая частота побочных эффектов за период лечения была схожей в группах препарата и плацебо: 81.0% на дупилумабе и 83.1% на плацебо. Дупилумаб чаще вызывал реакции в месте введения (15-18% против 5% на плацебо) и почему-то эозинофилию (4.1% против 0.6% на плацебо).

Подробнее тут –

Итого

Авторы исследования заключили, что добавление дупилумаба к стандартному режиму ICS/LABA (плюс-минус разрешенные протоколом препараты) позволило эффективно снизить количество обострений и улучшить функции дыхания у подростков и взрослых, страдающих от средне-тяжелой астмой.

Лучше всего препарат помогает пациентам с выраженным эозинофильным компонентом и воспалением в эпителии бронхов, о котором свидетельствует повышение FeNO.  Думаю, что, если эти результаты приведут к включению астмы в показания дупилумаба, то в инструкции будет упомянут какой-нибудь минимальный уровень эозинофилов.

Будем посмотреть.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!