Сепсис. Начало.

Этот пост я вновь посвящаю любителям поднимать иммунитет незатейливыми препаратами. Он расскажет Вам про настоящее буйство иммунной системы, которое уносит ежегодно сотни тысяч людей по всему миру, и от которого до сих пор нет ни одного эффективного лекарства. Это хороший пример того, как непослушна иммунная система, и как сложно управлять ей даже самыми современными и таргетными иммунотропными препаратами.

Речь про сепсис. Вам это понятие знакомо как «заражение крови». Однако, бактеремия (присутствие микробов в кровотоке) совсем не обязательно приводит к сепсису. Многие, наверное, помнят про понятие «транзиторная бактеремия», которая случается, когда мы чистим зубы. Обычно, попавшие из ротовой полости или из кишечника в кровь бактерии быстро удаляются, и это не имеет для нас никаких последствий.

Сепсис развивается, когда иммунная система бурно реагирует на инфекционный агент (чаще всего, Грамотрицательную бактерию), но не может ограничить его распространение по тканям (диссеминацию).

В медицинской литературе выделяют несколько связанных понятий:

  • Собственно, сепсис
  • Тяжелый сепсис
  • Септической шок
  • Синдром системной воспалительной реакции (SIRS)

Первые три всегда связаны с инфекцией, у SIRS могут быть другие причины – например, травмы, кровотечения, ишемии, интоксикации, анафилаксии и так далее.

сепсис

Однако, если причиной SIRS является какой-то патогенный микроорганизм (бактерии, вирусы, грибы, паразиты и т.д.), то это называется сепсис.

SIRS – это синдром, включающий два или более клинических признака:

  • Температура свыше 38С или ниже 36С
  • ЧСС > 90 ударов в минуту
  • Частота дыхания > 20 в минуту или парциальное давление CO2 в артериальной крови < 32 mmHg
  • Лейкоцитоз > 12,000 на мкл или лейкопения < 4,000 на мкл

Настройки нашего организма таковы, что любое нарушение антигенного гомеостаза тканей воспринимается, как угроза жизни и вызывает бурную ответную реакцию. Нам она известна, как воспаление. Боль, отек, покраснение, температура – это все благодаря ему.

Эволюционно-биологический смысл этого явления столь важен, что он прослеживается у первых многоклеточных организмов – морских губок, то есть ему уже как минимум 650 миллионов лет.

Когда в 1882 году, нагулявшись по пляжам Мессины, наш 37-летний соотечественник Илья Мечников принес в лабораторию личинку морской звезды и воткнул в нее розовый шип, на другой день он с интересом наблюдал многочисленные напоминающие амебы клетки, которые явно пытались этот самый шип сожрать.

фагоцитоз

В некотором смысле, наше тело – это тоже колония одноклеточных организмов, в которой сильно не любят чужаков, а заодно и своих, если они «отбиваются от коллектива».

В отличие от губок и морских звезд, в нашем организме многие типы клеток участвуют в иммунных реакциях. Как выяснилось много позже открытия Ильи Мечникова, движет нашими иммунными клетками сложная система воспалительных сигналов, проявляющихся на нескольких уровнях:

  • молекулярном (продукция цитокинов, ростовых факторов, молекул комплемента и т.д.)
  • клеточном (активация определенных свойств клеток, например, адгезивных и фагоцитирующих)
  • тканевом (экссудация жидкости в ткань и ее инфильтрация иммунными клетками)
  • системном (сигнализация и коммуникация между различными тканями)

Первой на появление «чужака» реагирует эволюционно древняя система врожденного или неспецифического иммунитета. Эта система не обладает таким совершенным инструментом адаптивного иммунитета, как соматическая рекомбинация и гипермутация генов, кодирующих антиген-распознающие рецепторы на лимфоцитах, позволяющая выработать антитело против любого антигена, даже никогда не существовавшего.

Но первые многоклеточные, тем не менее, как-то дожили до наших лет. И они способны защищаться от бактерий, грибов и других паразитов. Как же они отличают свое от чужого? Для этого у клеток системы врожденного иммунитета есть особые молекулы – рецепторы семейства pattern recognition receptors (PRR). Они не обладают уникальной специфичностью антител, но способны различать определенные молекулы, характерные для «чужих организмов» и для своей собственной разрушенной ткани.

Такие молекулы называют «образы» и делят на два класса:

  • образы патогенных микробов – Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) и
  • образы разрушения – Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs)

PAMPs – это медленно эволюционирующие молекулы, характерные сразу для многих микроорганизмов и нетипичные для нашего собственного. Один из наиболее известных образов – это «эндотоксин» или липополисахарид (LPS), входящий в состав мембран многих бактерий.

Наличие PAMPs в ткани их связь c PRR рецепторами заставляет иммунную систему «насторожиться», однако PAMPs свойственны и симбионтам. Поэтому, нужно что-то еще. Для красочности образа позволю себе спекуляцию.

Представьте, что наша система врожденного иммунитета «наблюдает» такую картину:

врожденный иммунитет

На что похоже? Думаю, что все скажут – на человека. Мальчики также подметят что-то похожее на оружие.

Если у этого объекта есть PAMPs, то картинка в «глазах» нашей системы врожденного иммунитета будет выглядеть вот так:

механизмы врожденного иммунитета

Да, но «каска» и «автомат» могут быть и у симбионта. Чего-то не хватает. А не хватает «контекста» — что происходит вокруг объекта? Все спокойно или что-то не так?

Когда в ткани начинает развиваться инфекция – многие наши клетки гибнут, а ткань разрушается. В результате образуется большое количество DAMPs – это внутриклеточные компоненты, оказывающиеся во внеклеточном пространстве в результате повреждения или гибели клетки. Они включают нуклеиновые кислоты, гистоновые белки, кристаллы мочевой кислоты, молекулы АТФ, цитохром С, и другие вещества, которые в живой и здоровой клетке спрятаны за мембраной.

DAMPs добавляют контекст «стресса», опасности для выживания.

И картинка приобретает совсем другой вид:

алармины

Теперь даже древней иммунной системе понятно, что это враг. За это свойство DAMPs еще называют «алармины».

PRR, находящиеся на мембранах дендритных клеток и макрофагов, связываются с PAMPs и DAMPs, и начинается мощный воспалительный каскад. Воспаление обеспечивает не только ограничение зоны инфекции и сигнальную среду для передачи информации об инфекции в другие ткани и органы, но и формирует условия для созревания системы адаптивного иммунитета и его высокоспецифических лимфоцитов и антител.

Чтобы врожденный иммунитет своевременно уступил место адаптивному требуется очень тонкая регуляция воспаления. Оно должно вовремя начаться, достаточно продлиться и своевременно стихнуть. И обычно так и бывает – много PAMPs и DAMPs вначале обеспечивают рост воспалительных реакций, а гибель инфекционного агента и фагоцитоз погибших клеток и их фрагментов – затухание воспаления.

Однако, при сепсисе иммунная системы ведет себя не так.

Все начинается с очень сильной реакции системы врожденного иммунитета на микробные образы через систему PRR. Это приводит к чрезмерно сильному выбросу провоспалительных цитокинов всеми участвующими клетками. Раньше это называли «цитокиновый шторм» и считали, что главный элемент патогенеза сепсиса – это гипервоспаление.

Однако, недавно выяснилось, что одновременно с продукцией провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1, IL-6, IL-12, IFNγ, вырабатываются и противовоспалительные цитокины – IL-4, IL-10, TGFβ. Это выглядит, как попытка иммунной системы восстановить нормальный баланс.

В первой фазе сепсиса провоспалительные процессы преобладают, но во второй они уступают противовоспалительным реакциям, которые постепенно переходят в тяжелую иммунодепрессию.

фазы сепсиса

Вторая фаза сепсиса создает условия, при которых многие иммунокомпетентные клетки и врожденного и приобретенного иммунитета теряют свои свойства и погибают. Благодаря снижению иммунного контроля происходит диссеминация патогенных микрорганизмов и присоединение вторичной инфекции (как правило, антибиотикорезистентной нозокомиальной флоры).

Ряд исследований показал, что в исходе второй фазы сепсиса иммунные клетки теряют способность продуцировать любые цитокины, готовятся к апоптозу и снижают количество молекул, необходимых для активации и выживания. В популяции лимфоцитов селезенок пациентов с поздним сепсисом преобладают Т-регуляторные клетки и MDSC, которые подавляют окружающие иммунные клетки.

Апоптоз, процесс управляемой клеточной гибели, который обычно предохраняет нас от чрезмерного воспаления и позволяет нам ежедневно безболезненно заменять миллиарды клеток в нашем теле, теряет свою управляемость и становится причиной глубокого дефицита клеточного звена иммунитета.

Посмотрите, какая разница в популяции CD4+ T-лимфоцитов в селезенке человека с сепсисом (слева) и с обычной травмой (справа).

лимфоциты при сепсисе

Коричневые точки – это лимфоциты. У пациента с сепсисом CD4+ клеток в селезенке почти не осталось.

Аналогичным образом апоптоз при сепсисе «выкашивает» и дендритные клетки – профессиональные антиген-презентирующие клетки, от которых зависит «включение» адаптивного иммунитета. Те же, что остаются в живых, теряют способность презентировать микробные антигены лимфоцитам и продуцировать цитокины.

На примере апоптоза иммунных клеток при сепсисе хорошо видна сложность иммунной системы – многообразие и разнонаправленность ее реакций. Так, если апоптоз лимфоцитов при сепсисе нарастает, то апоптоз обычно короткоживуших нейтрофилов задерживается.

Нейтрофилы – это первые клетки, реагируюшие на патогенные бактерии. Это «берсерки» иммунной системы. Они входят в ткань по сигналу воспаления и крушат все на своем пути, обладая очень агрессивным инструментарием (окислительные радикалы, цитотоксические молекулы, протеолитические ферменты и т.д.) и низкой избирательностью. Достается от них и чужим и своим, поэтому им лучше долго не жить. В норме, нейтрофилы погибают в течение 24 часов после выхода из костного мозга.

Но при сепсисе у нейтрофилов происходит полный разлад – они раньше времени покидают костный мозг, хуже мигрируют в ткани и долго не погибают. Все это приводит к накоплению у пациента с сепсисом в крови большого количества циркулирующих функционально неполноценных нейтрофилов. Это снижает контроль за патогенными бактериями и создает хорошие предпосылки для развития вторичной инфекции.

С моноцитами (предшественниками макрофагов в тканях) тоже происходят важные изменения. Они обретают толерантность к микробным образам, в частности, LPS (эндотоксину). Их рецепторы могут по-прежнему с ним связываться, но в ответ вырабатывают не провоспалительные, а противовоспалительные цитокины (например, ИЛ-10).

Во второй фазе сепсиса своих функций лишаются и клетки адаптивного иммунитета – Т-лимфоциты. Они теряют способность вырабатывать главные провоспалительные цитокины интерферон-гамма и TNF-α, и увеличивают количество рецепторов для апоптоза.

Т-лимфоциты, выделенные у пациентов, погибших от сепсиса, больше не способны активироваться в ответ на антиген. Это их состояние получило название «истощение Т-клеточного иммунитета» (Tcell exhaustion). Так, образно говоря, иммунная система сгорает в пламени длительного неконтролируемого воспаления.

Иммунитет – самая сложная для управления система, однако, появление новых иммунотропных препаратов, таких как Yervoy®, например, позволяет исследователям со сдержанным оптимизмом заниматься разработкой иммунотерапии сепсиса.

О неудачах и достижениях поговорим в будущих постах.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

3комментария

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

......не совсем все понятно ибо специфично.....но есть четкое ощущение, что прочитал что то умное по вопросу иммунитета....! пожелание только одно ...продолжайте публиковать подобные статьи .... но старайтесь делать подачу информации более адаптивной к осмыслению именно к осмыслению а не к восприятию ,воспринимается вполне нормально ....повторюсь нужны расшифровки для специфики происходящих процессов....так как не все специалисты в этом вопросе ...а вопрос крайне интересен... еще раз спасибо за публикацию....!

Автор2
Андрей Саватеев

Можно задавать вопросы - на то и поле комментов

3
Сергей

Вопрос сепсиса был решён ещё в тридцатых годах прошлого века доктором Александром Самохоцким. Причём решение было гениально простым. Желающие могут сами убедиться в этом. А рассуждения о том какие части организма больного как работают ничего практически не дают. Самохоцкий кардинально решал возникшую проблему и сепсис был побеждён. А вот почему его результаты не используются врачами на этот вопрос ответа нет.