CIViC: индивидуальный выбор

Продолжаю тему, начатую в предыдущем посте. В конце текста я упомянул лаборатории, которые накапливают данные об особенностях генома и фенотипа пациентов с разнообразными заболеваниями (прежде всего, речь идет об онкологических) и помогают подобрать наиболее подходящие препараты.

На днях наткнулся на работу, опубликованную в журнале JCO Precision Oncology – авторы поведали об исследовании, проведенном в больнице Mount Sinai, исследователи которой использовали «народную» базу данных Clinical Interpretation of Variants in Cancer (CIViC) для выбора лечения пациентов со множественной миеломой, рефрактерной ко всем одобренным препаратам.

Я назвал CIViC народной базой, поскольку она наполняется информацией по принципу википедии: каждый может стать донором знаний. Далее полученная информация проходит контроль именитых экспертов, и если всё правильно – добавляется в базу.

Сами данные этой базы данных – это сведения о корреляции разнообразнейших мутаций с эффективностью лечения существующими препаратами таргетной, биологической и конвенциональной терапии.

Выглядит это примерно так: выбираем для примера утрату функции гена BRCA1 –

В таблице даны обнаруженные корреляции, одна из них: повышенная эффективность PARP-ингибитора олапариба при утрате функции BRCA1 при HER2-отрицательном раке молочной железы.

На чем основана рекомендация? Тут же можно посмотреть –

Дана ссылка на результаты клинического исследования III фазы OlympiAD (NCT02000622), в котором и была обнаружена корреляция между утратой функции BRCA1 и ответом на олапариб.

Но это простой пример, поскольку разработчики олапариба знали о взаимосвязи механизмов BRCA и PARP и ожидали этой эффективности, а потому целенаправленно проверяли пациентов на нормальность гена BRCA –

Но ситуация может быть и гораздо более сложной – в анализе пациентов могут «всплыть» мутации или иные аномалии генома, которые никто не ждал. Они могут показаться несвязанными с заболеванием или механизмом действия лекарства, или их может быть очень мало, и эта информация останется без должного внимания медицинского сообщества.

По мере развития медицинского big data analysis, эти «лишние» данные перестанут быть лишними и начнут участвовать в больших и сложных корреляционных анализах. Я уже говорил, что вся эта система прецизионной медицины с распределенными базами данных электронных записей пациентов, индивидуализированным набором в клинические исследования и участием искусственного интеллекта пока еще только зарождается, но ее компоненты, вроде того же CIViC, уже работают.

Вернемся же к исследованию Mount Sinai. С февраля 2014 года по февраль 2016 они включили 65 собственных пациентов со множественной миеломой (ММ), которые уже перепробовали все одобренные для этого показания виды лечения и спрогрессировали на всех. У медианного пациента в анамнезе было семь линий предыдущего лечения, а у 20% — более десяти.

Вот что пациенты успели получить до начала исследования –

Далее рутинная медицинская практика им ничего уже предложить не могла.

Исследователи брали у участников образцы костного мозга и периферической крови и добывали из них CD138+ клетки (это клетки ММ) и нормальные гранулоциты для контроля. Затем и в тех и других проводили ДНК и РНК-секвенирование с тем, чтобы обнаружить разницу между злокачественными клетками и здоровыми.

Среднее количество мутаций, выявленных у каждого пациента, составило около 530. Самой частой из них были missense mutations: это когда меняется один нуклеотид, в результате чего появляется новый кодон, кодирующий другую аминокислоту.

По частоте мутированные гены распределись так (топ 30 выявленных)

Также по вариации числа копий гена, что влияет на уровень экспрессии молекулы, кодируемой эти геном: если копий мало (loss) – функция гена может быть утрачена, если много (gain) – функция может оказаться слишком сильной.

Полученные данные исследователи проверили по базе данных CIViC, чтобы найти там то, что они называют actionable mutations, то есть мутации, для которых есть потенциально подходящее лекарство.

И пациенты начали получать лечение, рекомендованное по результатам этого геномного исследования. Клинический ответ на лечение, то есть хотя бы минимальная динамика опухоли в сторону уменьшения, была зарегистрирована у 76% участников (напомню, рефрактерных ко всем стандартным опциям):

Медианная длительность ответа составила 131 день. Еще у пяти пациентов была либо стабилизация заболевания (нет уменьшения, но нет и роста) или прогрессия заболевания.

Это не первое, но одно из первых клинических исследований, использовавших принцип прецизионной медицины. У Mount Sinai не было задачи продвигать какой-либо препарат, они тестировали свою платформу для секвенирования, плюс отрабатывали взаимодействие с базами данных корреляционных анализов. Но индустрия drug development, я думаю, отставать не будет, и скоро мы увидим все больше и больше похожих клинических исследований.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!