Радиомикс: иммунный предсказатель

В середине августе Lancet Oncology опубликовал очень интересную, на мой взгляд, статью. Авторы рассказали о своем опыте применения машинного обучения (сиречь, искусственного интеллекта) для поиска корреляций между радиомиксом пациента и вероятностью хорошего ответа на применение ингибиторов иммунных контрольных точек.

Сделаем остановку на радиомиксе. Не буду понтовать – я это слово только сегодня узнал. Этот термин означает совокупность всех аспектов трехмерного послойного изображения опухоли, полученного методами радиографии: компьютерной томографии, позитронной эмиссионной томографии и других.

В обычной медицинской практике онкологов интересует самый большой размер опухоли. По этому размеру они, как правило, судят о динамике заболевания в ответ на лечение: если размер уменьшается – то ответ положительный («классические» критерии RECIST 1.1.).

Так было до появления класса ингибиторов иммунных контрольных точек. У этих препаратов механизм действия таков, что обычные критерии объективного контроля (по КТ, МРТ, ПЭТ, ПЭТ-КТ и прочее) уже не годятся.

В отличие от других лекарств, иИКТ работают опосредованно: через рекрутинг иммунных клеток и их активацию.  Накопление иммунных клеток в ткани опухоли приводит к тому, что ее размеры на снимке сначала увеличиваются и только через некоторое время, по мере того, как лимфоциты уничтожают опухолевые клетки и сами погибают – они начинают уменьшаться.

Поэтому для оценки ответа опухоли на иммунотропные препараты необходимо учитывать динамические критерии, выраженные в стандарте iRECIST –

Однако, возможности современных методов визуализации выходят далеко за пределы оценки динамики наибольшего диаметра опухоли. Они позволяют оценить все трехмерные границы, особенности текстуры, расположение сосудов, найти очаги пониженной плотности и т.п.

Если тщательно измерить и задокументировать все эти параметры, то получится трехмерный анатомический паспорт опухоли –

Прежде, чем я объясню зачем нужен радиомикс давайте вспомним про главную биологическую особенность опухолевой ткани: ее динамическую гетерогенность. В статье О жидкой биопсии я рассказывал о том, что опухоль представляет собой эволюцию в миниатюре.

В результате повышенной склонности опухолевых клеток к мутациям в составе опухолевой ткани, как в первичном очаге, так и в метастазах, все время появляются клетки с новыми особенностями генома и новыми фенотипическими признаками.

Они образуют отдельные клоны опухолевых клеток. Каждый такой клон отличается своей индивидуальной способностью к размножению, саморегулированию, сопротивлению апоптозу, способности выживать в неблагоприятных условиях и умению манипулировать иммунной системой.

Такая клональная гетерогенность была очень хорошо проиллюстрирована в работе Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing, опубликованной в 2012 году в NEJM.

Авторы той статьи выполнили секвенирование образцов ткани, полученных из разных участков одной и той же опухоли. Плюс они сравнили первичную опухоль с ее же метастазами. Такой анализ они повторили у четырех разных пациентов с почечно-клеточной карциномой.

Их результаты ярко продемонстрировали, что даже в составе первичной опухоли на самом деле, существует несколько десятков миниопухолей, каждая из которых имеет свой собственный геном, лишь частично совпадающий с остальными.

С эволюционной точки зрения эти клоны претерпевают филогенетическое развитие, «пытаясь» создать свою собственную эволюционированную форму жизни –

Теперь давайте подумаем, что все это означает для врача? А то, что он имеет дело не с одним заболеванием, а, скажем, 20-30 одновременно. И у каждого из этих заболеваний своя биология, свои мишени, своя чувствительность к лекарствам.

Не сложно представить, что помимо естественной селекции опухолевых клонов возможна и искусственная селекция. Каждый раз, когда врач назначает лекарство, специфичное против определенной мишени или определенного патогенетического механизма – он убивает одни клетки, но создает эволюционное преимущество для других.

Именно поэтому, каким бы крутым ни было лекарство, новый рецидив при распространенной или метастатической стадии – это вопрос времени. Собственно именно фактор времени, а точнее наша неспособность видеть биологические процессы, так сказать, из пятого измерения, и мешает созданию «волшебной пули» против опухолевых заболеваний.


Подробнее о том, как фактор времени влияет на восприятие биологических процессов читай в статье В объективе – время


Принципы прецизионной медицины, которая сейчас набирает обороты, заключаются в том, чтобы быть в курсе индивидуальных особенностей конкретной опухоли и назначать лечение на основе знаний этих особенностей.

Для этого нужно собрать и проанализировать материал опухоли. Самый классический метод получения материала – это биопсия. Однако, он подразумевает хирургическое вмешательство, со всеми вытекающими неприятными особенностями.

Сейчас в рутинной практике биопсию проводят, как правило, лишь один раз – для подтверждения диагноза. Однако, как мы уже выяснили, опухоль – это эволюция, а значит данные биопсии быстро устаревают. А после проведенного лечения – у пациента уже совершенно другой состав опухолевых клонов. Значит, для выбора следующего лечения нужно собирать информацию заново.

В рамках клинических исследований так и происходит. Спонсоры часто просят выполнить свежую биопсию: один раз до начала экспериментального лечения и еще раз – в конце. Это особенно характерно для иммунопрепаратов, эффективность которых трудно оценить, не «заглянув» в ткань.

Однако, каждая новая биопсия демотивирует пациентов и исследователей, а также создает проблемы с этическими комитетами. Чтобы решить этот вопрос ученые разрабатывают неинвазивные замены, например жидкую биопсию, которую я уже упомянул.

И вот теперь, после этого долго вступления мы перейдем к радиомиксу. Оказалось, что существует корреляция между фенотипическими особенностями опухоли, видными на радиографических методах исследования и, внимание, ее геномом, клеточным составом и поведением.

Радиомикс

Авторы статьи в Lancet Oncology провели эксперимент с использованием искусственного интеллекта (метод машинного обучения: elastic-net regularised regression) для поиска корреляций между особенностями строения опухоли и ее способностью отвечать на лечение препаратами группы иИКТ.

ИИ отлично подходит для поиска взаимосвязи, и в некоторых медицинских исследованиях уже обруливает по эффективности опытных экспертов.  Конкретные примеры я приводил в статье В помощь врачу.

Вы можете себе представить трехмерное послойное изображение опухоли, как своеобразный шифр, в котором записана информация? У каждой точки изображения есть свойства: где она находится, как она удалена от центра и края, какова плотность, проходит ли тут сосуд, есть ли признаки клеточной инфильтрации и т.п.

Вот пример фрагмента шифра, совпадающего с высоким риском мутации гена, кодирующего рецептор EGFR —

Получив такой цифровой шифр, можно «попросить» ИИ посмотреть нет ли совпадений между его особенностями и данными объективных исследований: гистологических, молекулярных и клинических.

Собственно это авторы и сделали. У них было четыре когорты пациентов: первая (из исследования MOSCATO) использовалась для обучения ИИ, а три последующих – для анализа. Во всех когортах у пациентов были в наличии изображения опухоли, записанные в международном формате DICOM.

В учебной когорте помимо изображения были данные по экспрессии генов, характерных для цитотоксических иммунных клеток CD8+. Задачей ИИ в этой когорте было научиться определять взаимосвязь между строением опухоли и наличием в ней таких клеток.

Когда ИИ «понял», какие особенности радиомикса (сигнатуры) соответствовали иммуноклеточному инфильтрату у пациентов из исследования MOSCATO, ему было «предложено» предсказать то же самое у пациентов из международной базы данных The Cancer Genome Atlas.

Затем ИИ должен был суметь по данным радиомикса отличить пациентов с провоспалительным характером опухолевого микроокружения (immune-inflamed) от пациентов с противоспалительным микроокружением (immune-desert). Это важно поскольку известно, что immune-inflamed пациенты лучше отвечают на иммунотерапию. Данные когорты Immune Phenotype были взяты из базы данных пациентов больницы Gustave Roussy Cancer Campus.

И последнее задание заключалось в том, чтобы используя полученные сигнатуры радиомикса угадать какой из пациентов когорты Immunotherapy-treated dataset ответил на лечение ингибиторами PD-1 или PD-L1. Эта когорта включала данные участников пяти исследований I фазы, в которых испытывались PD-1 ингибиторы.

Что же получилось?

Надежность предсказаний в подобных исследований выражают в значениях площади под кривой (AUC) на ROC-графиках (Receiver Operating Characteristic). На этих графиках по оси абсцисс расположена доля ложных предсказаний (это когда предсказание совпадает, но наоборот: каждый раз, когда ты утверждаешь, что будет солнце – идет дождь), по оси ординат – доля верных предсказаний, а биссектриса – это уровень, демонстрирующий, что механизм предсказаний не работает.

Чем больше площадь под кривой в зоне верных предсказаний – тем надежнее работает метод. А теперь смотрим, что вышло. Левый график – это учебная когорта, средний – предсказание инфильтрации опухоли CD8+ клетками и правый – предсказание типа иммунного микроокружения опухоли.

И, наконец, использование сигнатур радиомикса, характерных для инфильтрации опухоли CD8+ клетками, позволило ИИ угадать тех пациентов, у кого лучше сработали ингибиторы PD-1 –

Итак, машинное изучение снимков КТ, ПЭТ и прочего подобного, позволило правильно предсказать наличие иммунного компонента в опухолевой ткани и вероятность того, конкретный пациент ответит на лечение ингибитором ИКТ. Без всякой биопсии.

Если я правильно понимаю, это, дорогие товарищи, революция в прецизионной медицине.

Представьте на минутку, что ИИ можно будет подключить ко всем существующим и будущим базам данных записей пациентов, включая данные генетических анализов, молекулярных, гистологических, DICOM и прочих.

Тогда ИИ сможет ежеминутно совершенствовать свои способности к предсказанию эффективности лечения, а, возможно, научится видеть и на два шага вперед: какое лечение будет эффективно сейчас и какое лучше выбрать потом, в свете ожидаемой эволюции опухоли.

Будем следить за новостями.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!