Off-label должен уступить

Существует такое заблуждение, что в США врачи наглухо зарегулированы всевозможными гайдлайнами и инструкциями, от которых они ни на шаг не отступают. И что, дескать, в этой стандартизации и кроется секрет успеха американской медицины.

В реальности американский врач – это относительно независимый и весьма уважаемый специалист, который принимает решение на свое усмотрение (с поправкой, конечно, на стандарты того учреждения, в котором трудится).

Если врачу нужно назначить лекарство – он может выбрать три варианта:

  • Первый – это следовать инструкциям FDA, то есть назначать лекарства в точном соответствии с инструкциями к ним, изложенными на вкладыше (package insert) к лекарству или на сайте FDA.
  • Второй – это когда врачи принимают решение на свое усмотрение и отклоняются от требований FDA. Это может включать применение препарата при неодобренном диагнозе, не по той схеме, в неодобренной комбинации, не на своей линии и т.п. Такое назначение лекарства называется off-label use.
  • Третий – это вообще отказаться от «стандарта» в пользу клинического исследования, в котором пациент получит более подходящее (с точки зрения врача) лечение.

В силу ряда причин, о которых я поведал вам статье В поисках пациента, американские врачи существенно пренебрегают клиническими исследованиями в пользу первых двух вариантов, из-за чего  в индустрии клинических исследований США считают одной из самых медленно набирающих стран.

Однако, это не говорит об их цивилизационной отсталости. Недавно на emedicine вышла статья, авторы которой поведали чем руководствуются американские онкологи, выбирая вариант лечения для своих пациентов.

Отличительной чертой тамошних врачей является их тяга самообразованию: это включает постоянное чтение и написание статей и практических рекомендаций, участие в конференциях и клинических исследованиях.

В результате, врачи, как правило, в курсе результатов огромного количества интервенциональных и обсервационных исследований и стараются активно применять свои знания на практике, не всегда дожидаясь официальной отмашки от национального регулятора – FDA.

Более того, даже рекомендации двух самых главных онкологических организаций США – American Society of Clinical Oncology (ASCO) и National Comprehensive Cancer Network (NCCN) часто не соответствует одобренным инструкциям FDA. Это, как я понимаю, симптом по-настоящему демократического сообщества.

Развитый мир переживает бум клинических исследований в онкологии, особенно в области иммунотерапии и особенно ингибиторов иммунных контрольных точек. Если вы забьете в поиске clinicaltrials.gov слово PD-1, то картина идущих исследований будет выглядеть так –

Счет одних только Checkmate (с ниволумабом) и Keynote (с пембролизумабом) исследований идет уже на сотни. И это PD-1, а есть и другие ИКТ, да и прочие направления иммунотерапии. А еще один бум – это низкомолекулярные ингибиторы всяких киназ, вроде  JANUS, FLT3 и многих-многих прочих.

FDA,  старается, как может, успевать за результатами этого забега: в 2016 году они одобрили 11 новых препаратов, в 2017 – 16, а в этом году, говорят, будет еще больше. Но поспеть за всеми результатами они не могут. Следует, однако, отметить, что американская медицина поставлена таким образом, что 60% пациентов, которым показаны ингибиторы ИКТ, начинают получать такие препараты в течение первых 4 месяцев после их выхода на рынок, то есть очень оперативно.

В результате врачи часто принимают решение самостоятельно, ориентируясь на результаты клинических исследований, которые, как им кажется, дают основание предположить эффективность и безопасность препарата у их конкретного пациента.

В 2017 году в США были опубликованы результаты опроса 2,000 онкологов из более, чем 168 медицинских учреждений, которые показали, что 18% всех рецептов на ниволумаб и пембролизумаб врачи выписывают off-label, то есть не для тех показаний, для которых эти лекарства одобрены.

И тут возникла почва для конфликта, которая постепенно заставит американское сообщество пересмотреть своей отношение к тактике лечения. Дело в том, что новые технологически продвинутые препараты ой как недешевы. Годовой курс лечения ингибиторами ИКТ (без учета сопутствующего лечения, диагностики и всего, что идет «в комплекте») составляет в США около 150,000 долларов на одного пациента.

Вам может показаться, что американцы люди богатые, но у подавляющего большинства пациентов таких денег нет, и они могут рассчитывать только на свою страховку. И вот тут проблема – страховые компании перестают либеральничать с off-label назначениями.

Одно дело одобрить лечение на несколько сотен или тысяч долларов (как со старыми конвенциональными лекарствами), и другое – на несколько сотен тысяч. Первые звоночки отказов пошли с 2004 года, когда в практику начал входить бевацизумаб (Авастин®), моноклональное антитело против фактора VEGF, который стоит около 10,000 долларов за 2 месяца лечения.

В 2010 году американские онкологи выставили страховым компаниям счет за off-label лечение 10ю самыми популярными лекарствами на сумму 5 миллиардов долларов. Это замечу было до того, как на рынке появился первый ингибитор ИКТ – Ипилимумаб (Ервой®).

Дальше, видимо, выставляемый счет резко рванул вверх, в результате чего страховые начали завинчивать гайки. Новое их требование заключается в том, что любое off-label назначение должно хотя бы соответствовать рекомендациям NCCN 1 и 2а категорий надежности.

Доктор Robin Zon, вице-президент и старший партнер в Michiana Hematology Oncology поведала emedicine, что когда врач хочет назначить лечение, не рекомендованное NCCN – ему предстоит вступить в ожесточенную переписку со страховой компанией и доказательно убедить их в своей правоте. И шансы высоки, что ему откажут.

Первыми новые правила почувствовали на себе частно-практикующие онкологи. У них нет бюджета организации и стоков препаратов. На первое введение им приходится, как правило тратить свои личные деньги. С ингибитором ИКТ это может быть 10-20 тысяч долларов на одно введение.

Далее врач рассчитывает, что страховая компенсирует ему эти потери. Когда в ответ ему приходит народная индейская изба фиг-вам, получается обидно. Оплата, само собой, переходит на плечи пациента, который немедленно сообщает, что таких денег в глаза никогда не видел и обещает платить в рассрочку по 100 долларов в месяц (это у них называется payment plan).

Это я не сам сейчас придумал, это я цитирую доктора Zon

Новая реальность обнажила еще одну, более важную, как мне представляется, проблему, которую мы уже затронули в статье В поисках пациента, а именно то, что off-label лечение, по сути, представляет собой плохо спланированное клиническое исследование, и такие назначения уводят пациентов от настоящих клинических исследований.

Доктор Don Dizhon, руководитель отдела медицинской онкологии больницы Rhode Island Hospital, рассказал о том, что у онкологов сейчас есть очень сильный соблазн хвататься за самые новые, самые технологические продвинутые лекарства и пытаться применять их off-label у пациентов, у которых уже исчерпаны все стандартные варианты.

Онкогинекологи, рассказывает доктор Dizhon, часто назначают иммунотерапию пациентам с рецидивировавшим раком яичников, основываясь на эффективности такого лечения при других типах опухолей: почечно-клеточном раке и меланоме. И это плохо, так как такие решения не подкреплены качественными клиническими данными.

Доктор Cathy Eng, профессор отделения онкологии ЖКТ в MD Anderson Center видит еще одну проблему в off-label назначении противоопухолевых препаратов: если выбор сделан неудачно, то еще одна линия лечения эволюционно формирует еще более рефрактерную опухоль. При этом, пациент может лишиться того времени, которое бы ему мог дать более тщательно подобранный экспериментальный препарат.

Суть прецизионной или индивидуализированной медицины заключается в том, чтобы назначать такие лекарства, которые наиболее специфичны выявленным у конкретного пациента генетическим и молекулярным мишеням. А выявляются такие мишени иммуногистохимическими и иммунофенотипическими методами, а также набирающими обороты в клинике методами секвенирования нового поколения (next generation sequencing; NGS).

Методы NGS позволяют расшифровать геном опухолевых клеток, выявить в нем отличия от нормальных клеток (мутации и перестройки) и постараться обнаружить среди них потенциальные мишени для лекарств (actionable targets).

О том, как это работает, я уже немного рассказал в статье CIViC: индивидуальный выбор. Методы NGS становятся доступны все большему количеству медицинских центров, конечно, пока преимущественно в США и странах Западной Европы.

Сеть NGS расширяется. Мне на сегодня известны три варианта того, как больницы могут использовать эти методы для выбора лечения для своих пациентов:

  1. Крупные академические центры имеют свои собственные NGS-лаборатории и регистры
  2. В некоторых странах начались сборки национальных NGS-регистров
  3. Ряд коммерческих лабораторий предлагает NGS-услуги в своем регионе

На clinicaltrials.gov сегодня зарегистрировано 400 идущих NGS-исследований –

Причем половина из них – обсервационные, целью которых является не изучение эффективности и безопасности нового экспериментального препарата, а сборка национального или международного регистра пациентов.

Регистр пациентов – это зарождающаяся база данных молекулярно-генетических «паспортов» пациентов, к которой можно подключать поисковые и аналитические системы для обнаружения actionable targets и назначать лечение.

В перспективе эту задачу возьмет на себя искусственный интеллект, который сможет просматривать неподъемные объемы информации и искать взаимосвязи.

Вот пример типичного обсервационного NGS-исследования –

Обратите внимание, спонсором является академический центр, а ко-спонсором региональная американская генетическая лаборатория Foundation Medicine, предоставляющая услуги по NGS в США и наращивающая свою сеть. В Европе ее аналог – компания Oncompass™ Medicine.

Доступ к технологии NGS, особенно, если у больницы есть свой регистр, вероятно провоцирует врачей строить собственные гипотезы. Например, если таргетный препарат показал эффективность у пациентов с определенной мутацией (или геномной аномалией), то возникает соблазн попробовать этот же препарат у пациента с такой же мутацией, но другим видом опухоли.

 

Доктор Ed Kim заведующий отделом сОлидных опухолей в Levine Cancer Institute считает, что это порочный подход. Да, можно попасть и получить эффект лучше, чем при применении доступных «стандартных» средств, но во-первых, можно и не попасть, если у пациента есть еще мутации, препятствующие действию препарата, а во-вторых, такой подход ничему нас не учит.

В чем отличие организованных клинических исследований от эмпирического подхода?

  1. Исследования дают статистическую мощность
  2. В исследованиях есть динамический контроль: baseline vs endpoint
  3. Исследование – это правильная методика проверки научной гипотезы
  4. Исследование дает очень много данных для корреляционных анализов

Динамический контроль имеет особое значение для индивидуализированной медицины, поскольку, как я уже много раз говорил, опухоль – это эволюция в миниатюре, и лечение является селектирующим воздействием, в результате которого клетки с одним генотипом и фенотипом гибнут, а клетки с «удачными» изменениями — выживают и дают рецидив.

В результате – на момент прогрессии генетически опухоль уже не та, что в начале лечения. Поэтому в современных клинических исследованиях у пациента берут образцы клеток опухоли (биопсия, аспирация, жидкая биопсия и т.п.) до начала лечения и после его окончания (treatment endpoints). И оба раза тестируют материалы методами NGS и иммунофенотипии.

Это дает две вещи: во-первых, оценку фармакодинамических свойств исследуемого препарата (что происходит в ткани под его воздействием), а во-вторых (и цивилизационно это важнее), обновление молекулярно-генетического паспорта пациента.

С этим обновлением врач может подобрать пациенту новое исследование или новый препарат, который лучшим образом соответствует мишеням, выявленным в эволюционированной опухоли. И вот так можно тянуть время, давая пациенту возможность пожить еще и еще, пока его общее физическое состояние позволяет лечиться.

Так вот, самое сложное в этом во всем – это правильно организовывать исследования и находить корреляции. Для этого нужно много денег, много методов, много пациентов, big data и адекватные мощности для анализа данных.

В США уже идут как минимум два прототипа таких исследований будущего: NCI-MATCH и TAPUR.

В TAPUR пациентам под данным секвенирования назначают одобренные препараты (они могут быть одобрены по другим показаниям нежели то, которое у участника), а в NCI-MATCH – одобренные и экспериментальные.

Чтобы медицина совершила кардинальный переход к этим новым принципам нужно решить еще одну проблему, навязанную нам правилами свободного рынка. Дело в том, что хозяев фармацевтических компаний прежде всего интересует судьба их препарата: то, как он впишется в рынок.

Поскольку на кону всегда очень большие деньги, то цена ошибки высока, и спонсоры стараются планировать свои исследования (особенно III фазы) таким образом, чтобы препарат показал себя наилучшим образом.

Для этого они очень тщательно планируют критерии включения, что обычно очень сильно суживает популяцию, и исследователям нужно потратить много времени и приложить много усилий, чтобы найти у себя подходящего пациента. Вот поэтому врачи и экспериментируют с off-label.

Регуляторам, фармкомпаниям и медицинскому сообществу нужно будет изменить эту парадигму. Мне приходят в голову два потенциальных решения, и применить можно оба:

Первое. Дать врачу возможность скринировать своего пациента сразу во много исследований и включать туда, где критерии совпали. Для этого понадобится решить, кто платит за скрининг, а также пересмотреть концепцию Информированного согласия.

Второе. Заставить фармкомпании расширять критерии включения в свои исследования – так, чтобы участники походили на пациентов, которым предстоит применять препарат, если его одобрят. А то, например, как я уже рассказал в статье Анти-PD1 в практике США, в исследования включают молодых пациентов с хорошим ECOG, а потом к врачу приходят пожилые с кучей сопутствующих заболеваний.

Это дело надо выравнивать. Наверное, будет полезно, если регуляторы (FDA, EMA и пр.) для начала дали бы какой-нибудь зеленый коридор для препаратов, испытываемых в таких исследованиях, а потом вообще пересмотрели всю концепцию.

Вот тогда постепенно врачи и откажутся от off-label в пользу клинических исследований и настоящей прецизионной медицины.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!