OCTAVE

В конце весны FDA одобрило первый пероральный препарат для лечения пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом (НЯК) – Тофацитиниб (Xeljanz®). Это не новый препарат, он уже был одобрен для лечения ревматоидного артрита в 2012 году и псориатического артрита – в 2017.

Тофацитиниб – пионер нового класса противовоспалительных иммуномодулирующих препаратов, ингибиторов JANUS-киназы. До сих пор спектр высокотехнологического лечения пациентов с НЯК включал ряд оригинальных антител против TNFα и их биоаналогов, а также анти-интегриновые антитела: ведолизумаб и этролизумаб.

Увы, этот арсенал помогает лишь части пациентов, а у многих заболевание сохраняет рефрактерность к этим препаратом или достигает ремиссии, но затем вновь рецидивирует.

Тофацитиб и другие ингибиторы JAK, у которых в отличие от антител, механизм действия реализуется внутри клетки, а не снаружи, позволят отчасти решить проблему тех пациентов, кому не помогают ранее одобренные лекарства.

В основу решения FDA (а с августа этого года и EMA), легли результаты трех регистрационных исследований, входящих в состав программы OCTAVE, спонсором которой выступила компания Pfizer.

Тофацитиниб был «зачат» в 1993 году, как совместное творчество доктора Paul Changelian из Pfizer immune suppression group и доктора John O’Shea из правительственного National Institutes of Health.

Собственно мишень (JANUS киназа) пришла из NIH, а Changelian догадался, что она может сослужить хорошую службу решению той цели, которая стояла перед его группой – поиску препаратов для профилактики отторжения трансплантированных органов. С этого момента начался продолжительный совместный проект Pfizer-NIH, который через семь лет и привел к появлению кандидата — CP-690,550, позже ставшего тофацитинибом.

В 2017 году Pfizer продал тофацитиниб на 1.35 миллиарда долларов, а к 2021 аналитики BMO Capital Markets прогнозируют уже 3.5  миллиарда, 10% из которых придется на язвенный колит. Цена на этот препарат гуляет в сети от $1,500 до $4,000 за 60 таблеток по 5 мг каждая.

На год лечения максимально нужно 1,460 таблеток, то есть примерно 24 упаковки, что при минимальной цене составляет $36,000 на пациента.

Что было в программе OCTAVE?

Там было три исследования: два посвящено индукции ремиссии и одно – ее поддержанию –

  • OCTAVE Induction 1 – 614 пациентов и 144 центра
  • OCTAVE Induction 2 – 547 пациентов и 169 центра
  • OCTAVE Sustain – 593 пациента и 297 центров

Вся программа началась в апреле 2012 года и завершилась в мае 2016. Тогда и были опубликованы первые результаты, о которых я рассказал в предыдущем посте об этой программе. Скорость набора составила 0.12 и 0.10 p/s/m для первых двух исследований.

В набор брали пациентов, отвечающих таким критериям:

  • Взрослые пациенты
  • Диагноз язвенного колита установлен минимум за 4 месяца до исследования
  • Средне-тяжелая активность
  • По шкале MAYO 6 – 12
  • По шкале ректального кровотечения – 1 – 3
  • По эндоскопической шкале – 2 – 3

Эндоскопическая картина подтверждалась в центральной лаборатории.

Также пациенты должны были ранее как минимум один из следующих препаратов:

  • Пероральные или внутривенные стероиды
  • Азатиоприн
  • Меркаптопурин
  • Инфликсимаб
  • Адалимумаб

Участников OCTAVE Induction 1 и Induction 2 рандомизировали в соотношении 4:1 в группы тофацитиниба (10 мг) или плацебо. И то и другое пациенты получали перорально, один раз в день, в течение 8 недель.

Тем, кто закончил индукционные исследования была предоставлена возможность перерандомизироваться в OCTAVE Sustain в соотношении 2:1 в группы тофацитиниба и плацебо еще на 52 недели лечения.

Эффективность лечения исследователи оценивали по динамике клинической картины (это симптомы) и динамике состояния слизистой (по данным эндоскопических исследований).

Характеристики пациентов на baseline

Средние значения активности заболевания по Mayo до начала лечения были на уровне 9.0, а к моменту начала OCTAVE Sustain – около 3.3 – 3.4. Примерно 55% пациентов успели до начала лечения уже получить антитела против TNFα.

Остальное тут –

Что получилось?

Через 8 недель лечения % пациентов, достигших клинической ремиссии на тофацитинибе, был на 10.3% и 13.0% выше, чем в плацебо. Разница была статистически значимой в обоих случаях. 52-недельное лечение в третьем исследование дало еще большую и так же значимую разницу –

Улучшение клинической картины сопровождалось схожей динамикой на слизистой –

Авторы статьи подчеркивают, что эти эффекты не зависели от того, принимали ли раньше пациенты анти-TNF антитела или нет. Таким образом, тофацитиниб может быть эффективным и на третьей линии терапии (конвенциональная —> био —> JAKi).

Безопасность

Частота побочных эффектов, зарегистрированных в индукционных исследованиях, составила 54-57% — в группах тофацитиниба и 53-60% в группах плацебо. В OCTAVE Sustain получилось 72-80% на тофацитинибе и 75% в группе плацебо.

Если вас все еще удивляет откуда побочка на плацебо – напоминаю, что «побочный эффект» это любое отклонение в худшую сторону по сравнению с baseline, и это совершенно необязательно связано с действием препарата (экспериментального или сравнения). Одними из самых частых побочных эффектов во всех исследованиях являются симптомы наслоившейся простуды: головная боль и назофарингит.

Поэтому, если вас интересует безопасность препарата, ищите информацию о тех побочных эффектах, частота которых статистически значимо различалась между группами изучаемого препарата и группами сравнения.

Примеры таких побочных эффектов я выделил красным –

Нарастание частоты инфекций – это ожидаемо, так как тофацитиниб обладает иммуноподавляющими свойствами. Что и почему происходит с липидным профилем – пока не ясно, надо еще почитать.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!