FLAURA

Продолжаем погружаться в дебри прецизионной медицины, суть которой в поиске соответствий между особенностями генотипа и фенотипа конкретного человека и лекарства, которое максимально соответствует выявленным признакам.

FLAURA – это маркетинговое название регистрационного исследования III фазы NCT02296125, спонсированного компанией AstraZeneca, которое сравнило эффективность осимертиниба (Tagrisso®) против эрлотиниба и гефитиниба у особой группы пациентов с местнорапростаненным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

«Особость» группы в наличии генетической мишени – активирующих мутаций структуре генов, кодирующих рецептор EGFR (epidermal growth factor receptor). Название этих мутаций –  EGFR Exon 19 deletion и EGFR L858R.

Что это за рецепторы и мутации?

EGFR – это рецептор ростового фактора EGF. Как и многие другие подобные рецепторы – это трансмембранная структура, то есть он частично находится снаружи мембраны клетки (где и взаимодействует со своим лигандом – ростовым фактором), частично внутри мембраны и частично внутри клетки (то есть «под» мембраной).

Активированный рецептор запускает каскад ферментативных реакций, в которых активированный ферментом субстрат сам становится ферментом и активирует следующий субстрат. И так до ядра, в котором весь каскад приводит к активации процессов пролиферации клетки и ее выживания.

Если заблокировать внеклеточный домен рецептора EGF, например моноклональным антителом Цетуксимаб (Erbitux®), то это лишит клетки опухоли, сохранившие EGFR на своей поверхности, стимулирующего эффекта ростового фактора.

Однако, через некоторое время, в результате продолжающейся в опухолевой ткани микроэволюции размножатся те клетки, в которых произошли активирующие мутации в генах, кодирующих внутриклеточный домен рецептора.

Эти активирующие мутации, например, EGFR Exon 19 del и L858R приводят к тому, что внутриклеточный домен начинает жить своей жизнью, «наплевав» на присутствие или отсутствие ростового фактора во внешней среде.

В клетках с такими мутациями EGFR начинает постоянно стимулировать внутриклеточные каскады, в результате чего клетка все время размножается и успешно сопротивляется апоптозу. С этого момента моноклональное антитело против EGFR больше не действует – нужна маленькая молекула, которая попадет внутрь клетки и сломает, на этот раз, уже внутренний механизм.

Вот такие маленькие молекулы и называют ингибиторы тирозинкиназы. Лекарства этой группы как правило имеют специфичность к определенному рецептору или нескольким рецепторам.

Против EGFR сегодня зарегистрированы пять таких лекарств –

Первое поколение

  • Эрлотиниб
  • Гефитиниб

Второе поколение

  • Афатиниб
  • Дакомитиниб

Третье поколение

  • Осимертиниб

Принципиальное отличие осимертиниба от всех остальных в том, что он работает с, так сказать, опережением на шаг. Как и препараты предыдущих поколений он подавляют тирозинкиназные домены рецепторов с мутациями EGFR Exon 19del и L858R.

Однако, у него есть еще одна мишень – мутация T790M. Эта мутация развивается в ответ на лечение ингибиторами первого и второго поколения. Когда она появляется – старые препараты перестают работать, а осимертиниб продолжает.

При этом действие на нормальный EGFR (wild-type) – минимальное, что ограничивает токсичность препарата.

Исследовании FLAURA

AstraZeneca привлекла к этому исследованию 132 центра в 29 странах (включая много азиатских, где частота EGFR мутаций выше), которые совместными усилиями скринировали 994 и рандомизировали 556 человек. Заняло у них это 15 месяцев: с декабря 2014 по март 2016 года.

Средняя скорость набора составила 0.28 pts/s/mo, а screening failure rate – 44%. Как я понимаю, большая часть из этих 44% не подошла по причине отсутствия мутаций EGFR Exon 19 del и L858R.

Основные критерии включения были такие:

  • местнораспространенный или метастатический НМРЛ
  • пациенты ранее не получали лечения по поводу распространенной стадии
  • подтверждение мутаций: EGFR Exon 19 deletion или EGFR L858R

Участников рандомизировали в две группы:

  • Осимертиниб 80 мг, перорально, ежедневно
  • Стандарт: эрлотиниб 150 мг или гефитиниб 250 мг, тоже po ежедневно

Характеристики пациентов на baseline были такие

  • Преимущественно Exon 19 del – 56-57% всех пациентов
  • В группе сравнения исследователи выбрали в основном гефитиниб – 66%
  • Преимущественная гистология — аденокарцинома

Остальное тут –

Эффективность и безопасность

Медианная безрецидивная выживаемость (PFS) составила 18.9 месяцев в группе осимертиниба против 10.2 месяцев в группе контроля. Разница была статистически значимой (p < 0.001).

Безопасность

В группе осимертиниба было меньше побочных эффектов, из-за которых пациентов приходилось выводить из исследования, чем в группе контроля – 13% и 18%, соответственно. Частота серьезных побочных эффектов составила 22% в группе осимертиниба и 25% в группе сравнения.

В результате – осимертиниб становится новым стандартом первой линии для лечения пациентов с местно-распространенным НМРЛ с активирующими мутациями в EGFR.

Пока все врачи даже в развитых странах применяют все три поколения препаратов, т.к. стоимость лечения осимертинибом составляет примерно $17,000 в месяц, что примерно в два раза дороже использования ингибиторов первого поколения.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!