CAPSTONE-1

Сезон 2018/2019, в США с начала октября гриппом заболели около 7 миллионов человек, около 3 миллионов из них обратились за медицинской помощью, и около 80,000 были госпитализированы.

По-прежнему, главной рекомендацией Centers for Disease Control & Prevention для профилактики серьезных осложнений гриппа и собственно инфицирования является сезонная вакцинация против гриппа.

Вторая линия защиты – противовирусные препараты. В этом году их полку прибыло: 24 октября FDA одобрило препарат Xofluza™ (baloxavir marboxil) производства Genentech (подразделение Roche), показание: лечение гриппа у подростков от 12 лет и взрослых, у которых длительность симптомов не превышает 48 часов.

Существует только два класса специфических препаратов против гриппа:

  • Ингибиторы М2-каналов: амантадин, ремантадин и
  • Ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир, занамивир

При этом, как говорят, по миру бродит значительное количество штаммов, которые уже приобрели резистентность против обоих механизмов. На смену нынешним препаратам приходит новый класс:

Ингибиторы полимеразного комплекса вируса гриппа

Комплекс состоит из трех субъединиц:

  • polymerase basic protein 1 [PB1],
  • polymerase basic protein 2 [PB2],
  • polymerase acidic protein [PA]

Все три домена высококонсервативны (то есть мало меняются от штамма к штамму) и очень важны для репликации вируса, а значит представляют собой подходящую мишень для нового лекарства.

Синтез вирусной РНК в ядре зараженной клетки протекает в два этапа. Сначала PB захватывает  клеточную мРНК, несущую защитный кэп (особая нуклеотидная последовательность на РНК эукариотов, которая защищает свои РНК от своих же эндонуклеаз). Пока PB держит РНК, другая субъединица PA, откусывает этот кэп («крадет кэп»; cap snatching) для того, чтобы защитить им уже вирусную РНК.

Второй этап – это синтез вирусной мРНК посредством субъединицы PB1. Готовые вирусные РНК упаковываются в вирусные рибонуклеопротеины, которые покидают ядро и выходят в цитоплазму зараженной клетки.

Xofluza™ — это низкомолекулярный препарат, превращающийся в клетке в селективный ингибитор субъединицы PA (той, что крадет кэп). В доклинике он продемонстрировал активность против вирусов гриппа А и В, включая штаммы, резистентные к существующим лекарствам.

Решение FDA было основано на результатах исследования III фазы CAPSTONE-1 (NT02954354), включившего 1,436 пациентов в США и Японии. Набор пациентов шел с декабря 2016 года по март 2017.

Критерии включения были такие:

  • От 12 до 64 лет
  • Амбулаторные пациенты с жалобами на грипп-подобные симптомы
  • Неосложненное течение
  • Не более 48 часов от начала симптомов

Участников рандомизировали в группы –

  • Baloxavir 40-80 мг перорально однократно
  • Осельтамавир 75 мг, два раза в день, в течение пяти дней
  • Плацебо

Группы были заслеплены методом double dummy.

По характеристикам на baseline существенной разницы между группами не было –

Что получилось?

Медианное время до облегчения симптомов составило:

  • 53.7 часов в группе Baloxavir
  • 53.8 часов в группе Осельтамивира и
  • 80.2 часов в группе плацебо

Разницы между двумя препаратами не было, а разница между препаратами и плацебо была статистически значимой (p < 0.001). Максимальный эффект, как и в случае с осельтамивиром, достигался у тех, кто начинал прием в течение суток от развития первых симптомов.

Улучшение клинической картины отзеркаливалось и снижением вирусной нагрузки. По этому показателю Baloxavir обошел не только плацебо, но и Осельтамивир –

Почему, а таком случае, по клинической динамике не было разницы между двумя противовирусными препаратами? Я думаю, это связано с тем, что симптомы заболевания вызваны не вирусом, а реакцией иммунной системы на него, а у нее есть инерция действия.

Это как камень, брошенный в воду: сам камень уже утонул, а волны еще идут. Так и иммунная система: вирусная нагрузка уже снижается, а инерция иммунного ответа еще продолжается, в том числе из-за уже начавшегося воспаления и повреждения слизистых.

Безопасность

Побочные эффекты были зарегистрированы:

  • 20.7% участников из групп Baloxavir
  • 24.6% участников из групп плацебо
  • 24.8% участников из групп Осельтамивира

Частота эффектов, связанных исследователями с приемом препаратов, была выше в группе осельтамивира: 8.4% против 4.4% в группе Baloxavir и против 3.9% в группе плацебо.

Структура побочных эффектов –

И что?

Исследование показало, что однократное введение препарата с новым механизмом действия, не уступает по эффективности знаменитому Тамифлю® (Осельтамивир): на сутки раньше начинается облегчение состояния.

Насколько значим такой эффект в лечении пациентов с неосложненным гриппом – сказать не берусь, но следует помнить, что вирус гриппа постепенно вырабатывает резистентность к противовирусным препаратам. Мне представляется, что главное достижение исследования в том, что теперь у врачей есть две линии современной терапии, с двумя разными механизмами действия, что улучшает прогноз пациентов с резистентными штаммами гриппа.

Следующий этап – проверка эффективности у пациентов с высоким риском осложнений. Это исследование, CAPTONE-2, уже завершило набор, но публикации пока нет. Подождем.

Напоследок, суммирующее видео про первое исследование III фазы –


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!