Ультомирис против ПНГ

21 декабря 2018 года агенство FDA одобрило новое лекарство для лечения с редким аутоиммунным заболеванием – пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). Препарат называется равулизумаб, торговоное название Ultomiris™.  Это очередное моноклональное антитело производства компании Alexion Pharmaceuticals, тех самых, что разработали знаменитый Экулизумаб.

Решение FDA было основано на результатах двух исследований I/II фазы: ALXN1210-PNH-103 (NCT02598583) и ALXN1210-PNH-201 (NCT02605993), включивших 39 пациентов с ПНГ в 35 медицинских центрах, расположенных в Австралии, Корее, Канаде, Франции, Германии, Испании, Швеции и Тайване. Примечательно, что США в этих исследованиях не участвовали, но FDA результаты все равно приняли.

Итак, что такое ПНГ, как работает препарат и что показали исследования?

ПНГ – это редкое (0.1 – 0.2 новых случая на 100,000 населения в год) приобретенное заболевание плюрипотентных стволовых клеток, которые у нас отвечают за обновление пула эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, и вероятно, некоторых эндотелиальных клеток.

Суть заболевания – в мутации Х-сцепленного гена, кодирующего молекулу PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) на мембране стволовых клеток. Эта молекула нужна для синтеза еще одной, «якорной», молекулы, GPI (glycosyl phosphatidylinositol), которая находится на мембране клетки и отвечает за связывание с некоторыми молекулами системы комплемента.

Как я уже рассказывал в статье Экулизумаб, комплемент – это самособирающийся (как трансформеры) элемент иммунной системы, имеющий важные регуляторные и эффекторные функции.

Чтобы система комплемента не атаковала собственные клетки организма у нас есть несколько предохранителей: часть из них работает во внеклеточной среде (факторы H и I), а часть – на мембранах наших клеток.

Мебранные предохранители называются так:

  • Decay-accelerating factor (DAF) или CD55
  • Membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL) или CD59

CD55 разрушает один из ключевых ферментов комплемента – мембран-связанную С3-конвертазу, а CD59 блокирует сборку мембран-атакующего комплекса.

Однако же, чтобы эти два предохранителя могли работать они должны зацепиться за якорную молекулу GPI на мембране клетки, которую предстоит защищать, а при ПНГ на эритроцитах и других клетках крови этих якорных молекул нет или мало. В результате – комплемент может атаковать эти клетки и разрушать их.

Разрушение эритроцитов называется гемолиз, и это один из основных элементов патогенеза ПНГ, а также один из ведущих симптомов заболевания. При разрушении эритроцита в межклеточное пространство попадает весь содержащийся в клетке гемоглобин.

Клинически эти нарушения проявляются так:

  • Тромбоз
  • Анемия
  • Гемоглобинурия
  • Абдоминальные боли
  • Слабость
  • Легочная гипертензия
  • Артериальная гипертензия
  • Желтуха
  • Камни желчного пузыря
  • Хроническая почечная болезнь

До эры экулизумаба выживаемость пациентов с ПНГ составляла 10-15 лет от постановки диагноза, при условии адекватной поддерживающей терапии (антикоагулянты, переливания и прочее). Лучшие результаты (22 года) были показаны в серии французских исследований в 2008 году.

Экулизумаб впервые вошел в практику только в 2004 (это еще до регистрации), поэтому о долгосрочных эффектах говорить еще рано, но все имеющиеся на сегодня данные по выживаемости на этом препарате очень хорошие.

Экулизумаб снижает внутрисосудистый гемолиз и тромботические события, улучшает анемию, снижает потребность в переливаниях, улучшает качество жизни и снижает смертность от ПНГ. Тем не менее, экулизумаб не совершенен: его период полу-выведения составляет примерно 11 дней, в связи с чем вводить экулизумаб нужно раз в две недели.

У некоторых пациентов (11-27%), у которых на стандартной схеме прорываются эпизоды гемолиза (breakthrough hemolysis) может потребоваться еще более частое введение или более высокие дозы. Допускать гемолиз прорыва нельзя, так как это серьезный фактор риска, но частые инфузии сильно ухудшают комплаентность пациентов и качество их жизни.

Ultomiris™

И, вот, в ответ на эту проблему компания Alexion и разработала препарат с улучшенными свойствами – Ravulizumab (Ultomiris™). Это новое моноклональное антитело против С5-компонента комплемента, с увеличенной длительностью работы и такой же эффективностью и безопасностью, как у экулизумаба. Этот препарат фигурировал у нас в одном из радарных постов под кодом ALXN1210.

Разница между равулизумабом и экулизумабом – всего в четырех аминокислотах, от состава которых зависят фармкокинетические и фармакодинамические свойства препарата. Сдается мне, что равулизумаб – это биобеттер, хотя Алексион его так не называет.

Благодаря доработке комплекс антитела с C5 быстрее разрушается в эндосоме с последующим расщеплением С5 под воздействием ферментов лизосом, а значительная часть антител возвращается обратно во внеклеточное пространство за новыми С5. В результате период полу-выведения равулизумаба в четыре раза больше, чем у экулизумаба.

Что было в регистрационных исследованиях?

В обоих исследованиях было по два периода (индукция и поддержка), в каждом из которых разработчики тестировали различные дозы и частоту введения.

В исследовании 103 в период индукции препарат вводили один или два раза в неделю, а затем, в период поддержания, раз в четыре недели. В 201 исследовании препарат вводили раз в 2 недели, раз в 3 и раз в 4 в периоде индукции, а затем – раз в 4, в 6, 8 и раз в 12 недель.

После окончания периода лечения всех участников переводили в другое исследование (NCT02946463), в котором они получали либо равулизумаб раз в 8 недель, либо экулизумаб раз в 2 недели.

Критерии включения были одинаковыми в обоих исследованиях: гемолитические ПНГ пациенты, включая тех, кто зависит от трансфузий. Главным критерием включения был уровень LDH (лактатдегидрогеназа).

LDH – это фермент, содержащийся практически во всех клетках организма,  и особенно в эритроцитах. Когда происходит гемолиз LDH попадает из клетки в кровь. Его количество прямо коррелирует со степенью гемолиза, поэтому врачи выбрали его, как удобный диагностический маркер ПНГ, а динамику его уровня, как критерий эффективности лечения.

Чтобы попасть в исследования, пациенты должны были продемонстрировать LDH как минимум в три раза выше верхней границы нормы.

Характеристики пациентов на baseline –

LDH же выступил и в качестве главного критерия эффективности лечения.

Что получилось?

Применение равулизумаба привело к быстрому и значительному снижению средних уровней LDH во всех когортах и во всех точках: от индукция до поддержки.

201 исследование –

103 исследование –

В 103 исследовании, в его второй когорте (высокая доза, введение раз в месяц) был продемонстрирован лучший результат по количеству пациентов, у которых уровень LDH нормализовался – 85.7% участников.

Остальные результаты –

Помимо динамики LDH, было показано, что применение равулизумаба приводило к уменьшению необходимости трансфузий. В исследовании 201 из 26.9% пациентов, которым за последний год до начала исследования потребовалась ≥ 1 трансфузия, 42.8% за период лечения обошлись без дополнительных трансфузий. В 103 исследовании, соответственно: из 38.5%, без трансфузий обошлись 60%.

Динамика клинических симптомов выглядела так –

Безопасность

Самыми частыми побочными эффектами были головная боль – 15.4% связанных эффектов.

Итоги

FDA одобрило такой режим применения равулизумаба:

  1. Однократная нагрузочная доза от 2,400 до 3,000 мг
  2. Через две недели первая поддерживающая доза от 3,000 до 3,600 мг
  3. Затем по одной поддерживающей каждые 8 недель

Ну, и последнее, средняя стоимость курса лечения составит $458,000 в год.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!