Неспящие

Мы уже знаем, что нет людей, которые совсем не спят. Одни, утверждающие, что не спят, по данным полисомнографии еще как спят, но неправильно воспринимают сон, другие спят очень мало, спят дробно, или в каком-нибудь особом режиме.

Однако есть и такие несчастные, над которыми сама природа поставила свой чудовищный эксперимент, и благодаря которым мы знаем, что полное отсутствие сна приводит к смерти. Речь идет о редком и неизлечимом генетическом заболевании – смертельной семейной бессоннице (fatal familial insomnia, FFI).

Это странное заболевание, вероятно, существовало давно, однако в научном смысле оно берет свое начало только в 1973 году. В итальянском регионе Венето, в городке близ Венеции уже несколько столетий живет семья, несущая на себе бремя родового проклятья.

Члены этого многочисленного и состоятельного семейства по достижении определенного возраста вдруг «сходили с ума» и скоропостижно умирали. Так случилось, что одна из проклятого рода, Элизабетта состояла в браке с доктором Игнасио Ройтером (Dr. Ignazio Roiter), к которому на прием пришла тетя Элизабетты с симптомами прогрессирующего когнитивного расстройства и с просьбой выписать ей успокоительные средства.

Ей было 48, и она только что пережила менопаузу. Установить диагноз не удалось, заболевание не поддавалось лечению, и через какое-то время женщина умерла с диагнозом энцефалит неопределенной причины.

Однако через 5 лет, в 1978 году к этому же доктору попала сестра умершей пациентки с похожими симптомами. Ройтер заинтересовался этим фактом, справедливо полагая, что заболевание носит, вероятно, наследственный характер (он, конечно, знал также и о родовом проклятии).

Вторую женщину спасти также не удалось, однако Ройтер смог заполучить мозг погибшей и отправить его на исследование в Женеву, а сам приступил к расследованию. Он отправился в архивы местных церквей и психиатрических лечебниц и обнаружил еще несколько странных смертей членов данной семьи за последние годы.

И хотя пациенты лечились, в основном, от психических расстройств (им ставили диагнозы самые разнообразные: эпилепсия, лихорадка, алкогольная энцефалопатия, менингит, болезнь Экономо, предстарческое слабоумие, лейкоэнцефалит и т.д.), записи о симптомах и характерных чертах течения болезни, особенно инсомния и быстро прогрессирующее ухудшение состояния, неизменно заканчивающееся смертью, очень сильно напоминало то, что наблюдал Ройтер у своих пациенток.

Ройтер понял, что все эти люди умерли от одной и той же неизвестной науке болезни. Между тем пришел ответ из Женевы. Доктор Йоханнес Вилди (Johannes Wildi), исследовавший мозг тети Элизабетты, не заметил ничего странного, кроме изменений, подобных тем, что бывают при болезни Крейтцфельдта-Якоба, в небольшой мозговой структуре – таламусе.

Рис.1. Схематическое изображение таламуса. Смертельная семейная бессонница затрагивает таламические области, обозначенные на рисунке как вентральная часть передней области (VA) и дорсальная часть медиальной области (MD).

Источник: Eric Schools. Fatal familial insomnia: a summary of its nature and the major studies. 2011. A senior thesis, Liberty University.

Настал 1984 год. Находясь на борту круизного лайнера, заболел еще один член этого венецианского семейства (пожелавшего сохранить анонимность) – мужчина 53 лет по имени Сильвано (Silvano), дядя Элизабетты и брат тех двух пациенток, лечившихся у Игнасио Ройтера.

Этот человек положил начало систематическим научным исследованиям смертельной семейной бессонницы. Все началось с обильного потоотделения и сузившихся до точек зрачков. Такие же глаза он сам наблюдал ранее у своих сестер и отца, умерших от неведомой болезни. Сильвано сразу все понял и не раздумывая, при первой же возможности, по совету Ройтера обратился в клинику по проблемам сна при Болонском университете.

Его целью не было излечиться от болезни, он прекрасно понимал, чем все закончится, ведь он не раз наблюдал ход течения болезни у своих близких родственников, знал свое «родовое проклятье», от которого умерли многие из его предков.

Как он сам утверждал, его целью было стать подопытным кроликом, в надежде, что это поможет лучше изучить загадочную болезнь. Случаем Сильвано занимался профессор Элио Лугареси (Elio Lugaresi) и врач Кортелли (Cortelli).

Течение болезни исследователи снимали на видео. Среди симптомов болезни были прогрессирующая деменция, мышечная гиперактивность, нарушение координации и походки, потеря веса, галлюцинации, нарушения речи, повышенное артериальное давление, запоры, импотенция, но главным симптомом было отсутствие сна.

У Сильвано полностью отсутствовал глубокий дельта-сон и постоянно присутствовала 1 фаза медленного сна, т.е. он все время пребывал в некоем переходном состоянии между сном и бодрствованием, полудреме-полубодрствовании (полисомнографические данные другого пациента с таким же течением болезни представлены на рис.2).

Рис.2. Видео-полисомнография, проведенная через 1 и 3 месяца после поступления пациента в клинику. На гипнограмме и ЭЭГ видно присутствие коротких периодов сна, быстрые переходы от бодрствования к быстрому сну, отсутствие К-комплексов, сонных веретен и 3-4 стадий медленного глубокого сна, а также присутствие быстрого сна и беспрерывных мышечных движений в течение всего периода 8 часовой регистрации ЭЭГ.

Источник: Yang et al. (2018) Fatal familial insomnia presenting with agrypnia excitata and very low atonia index level. Medicine, 97 (18): 1-4.

Быстрый же сон оставался интактным, но все же отличался от БДГ-сна здорового человека: он представлял собой короткие повторяющиеся эпизоды, изолированные или перемешанные с 1 фазой медленного сна (Provini, 2013).

Сильвано видел сны, причем повторял наяву все движения, которые он совершал во сне, совсем как в опытах на кошках Мишеля Жуве. В июле 1984 года после почти 8 месяцев тотальной бессонницы, Сильвано от полного изнурения впал в квази-коматозное состояние и умер.

Затем умерли еще несколько родственников Элизабетты и в 1986 году, в квартире Элизабетты и Игнасио Ройтер исследователи из Болонского университета приняли решение дать загадочной болезни название – смертельная семейная бессонница.

Между тем мозг Сильвано, который он завещал науке, был предоставлен профессору Пьерлуиджи Гамбетти (Dr. Pierluigi Gambetti), который в то время заведовал лабораторией нейропатологии в Кейсовском университете Западного резервного района (Кливленд, США).

Он также не нашел никаких патологических изменений в структурах мозга, ответственных за сон (ствол мозга и гипоталамус), однако, как и ранее Йоханнес Вилди, обнаружил повреждения в таламусе.

Надо сказать, что таламус всегда рассматривался как своеобразное реле, переключатель, который принимает все сигналы от нижележащих структур и передает их в вышележащие структуры – кору головного мозга.

С функционированием сна таламус, как тогда считали, связан не был, поэтому исследователи были, в некотором смысле, обескуражены. При более тщательном анализе оказалось, что в таламусе отсутствовало от 85 до 90% нейронов, т.е. по сути таламус как структура отсутствовал. Неизвестно, куда девались таламические нейроны, но накопленные к этому моменту знания наводили на мысль о родстве смертельной семейной бессонницы и прионных заболеваний.

Рис.3. Гистопатологическая картина мозга австрийской семьи, страдающей смертельной семейной бессонницы/ Губчатые (спонгиозные) изменения во фронтальной коре (А) и в таламической области (С). Иммуногистохимия показывает кортикальный (В) и таламический (D) астроглиоз.

Источник: Almer et al. (1999) Fatal familial insomnia: a new Austrian family. Brain, 122: 5 – 16.

В 1992 году исследовательская команда Гамбетти, после долгой экспериментальной работы, наконец-то, выяснила причину заболевания. Оказалось, что виной всему – мутация в кодоне 178 гена прионового белка (PRNP), находящегося на 20-й хромосоме, в результате которой аспарагиновая кислота заменена на аспарагин (D178N) при одновременном наличии метионина в позиции 129 (M129V).

В результате нормальная структура прионового белка превращается в аномальную, при этом образовавшийся патогенный белок заражает другие нормальные белки, приводя к накоплению амилоидных бляшек в нейронах и их отмиранию.

Рис.4. Мутация D178N при одновременном наличии метионина в позиции M129V (А) ответственна за образование аномальной формы прионного белка, отличающегося от нормальной формы вторичной и третичной структурой.

Источник: https://golos.io/cl-medicine/@chaos.legion/ccx-smertelnaya-semeinaya-bessonnica.

Для дальнейших исследований Гамбетти связался с всемирно признанным знатоком прионных заболеваний Стенли Прузинером (Stanley B. Prusiner), профессором Университета Калифорнии (Сан-Франциско, США).

Дело в том, что Прузинер имел трансгенную линию лабораторных мышей с внедренным геном человеческого прионного белка. Для верификации смертельной семейной бессонницы как одного из вида прионных заболеваний, было необходимо провести эксперимент на этой линии мышей.

Используя образцы мозга семейства из Венеции, Прузинер в 1996 году провел такой эксперимент, поставив точку в патогенезе смертельной семейной бессоннице. Он брал экстракт мозга погибших членов семьи Элизабетты и инъецировал его генетически измененным мышам, способным продуцировать человеческий прион.

Мыши заболевали смертельной семейной бессонницей. Затем он умерщвлял этих мышей, брал из их мозга экстракт и снова вводил новым мышам, те также заболевали. Так Прузинер доказал, что белки-прионы могут выступать в качестве инфекционного агента и действовать как вирусы, паразиты или бактерии. За эту работу Прузинер в следующем, 1997 году, получил Нобелевскую премию по медицине.

Смертельная семейная бессонница является аутосомно-доминантным прионным заболеванием, т.е. передается доминантным аллелем. Это значит, что у здоровых родителей будут здоровые дети, а в семье где хотя бы один из родителей является носителем мутации заболеваемость будет составлять 50%. На сегодняшний момент в мире выявлено не более 40 семей, страдающих смертельной семейной бессонницей.

Рис.5. Наследуемость мутации Х на примере австрийской семьи, страдающей смертельной семейной бессонницей.

Источник: Almer et al. (1999) Fatal familial insomnia: a new Austrian family. Brain, 122: 5 – 16.

Атрофия нейронов происходит селективно, преимущественно в антеровентральных и медиодорсальных ядрах таламуса (Ferrillo et al., 2001), структуры, участвующей в процессах сна: неспецифические ядра таламуса, закрывая для сенсорной информации «ворота», ведущие к коре, делают возможным торможение коры и развитие сна.

Из-за разрыва сигнализации, проходящей через таламус, гипоталамус и ретикулярная формация ствола мозга выходят из-под тормозного контроля со стороны коры. Клинически это выражается в постоянном повышении уровня моторной активации, спутанном сознании, гиперактивации гормональной активности, тяжелой формы инсомнии вплоть до полной потери сна, вегето-сосудистой дистонии.

Иными словами развивается состояние, известное под названием Agrypnia excitata. Особенность этого состояния в том, что неспособность генерировать глубокий дельта-сон (slow wave sleep) сочетается с двигательным возбуждением и гиперактивностью автономных систем.

Это состояние характерно и для других расстройств, таких как хорея Морвана, аутоимунный энцефалит, абстинентный синдром, белая горячка (delirium tremens), спорадическая форма болезни Крейтцфельдта-Якоба.

Именно поэтому поставить правильный диагноз для смертельной семейной бессонницы чрезвычайно сложно (Yang et al., 2018). К этому можно добавить, что зачастую смертельная семейная бессонница мимикрируется симптомами других нейродегенеративных заболеваний: болезнь Паркинсона (Fukuoka et al., 2018), Альцгеймера, деменциями и т.д. Например, у Рика Уайта (Rick White), очередной жертвы смертельной семейной бессонницы из США, в течение 9 месяцев наблюдался непрекращающийся кашель и боль в ногах.

А есть редкие примеры, когда наиболее характерный для данного заболевания симптом – инсомния – попросту отсутствует. Даже у членов одной семьи могут быть разные симптомы: у одного инсомния, у другого – летаргия, у третьего – сон практически не нарушался (Almer et al., 1999).

В общих чертах можно выделить четыре стадии развития смертельной семейной бессонницы:

  1. Первая стадия: появляются бессонница, которая быстро прогрессирует, панические атаки и фобии. Возникает дисфункция автономной нервной системы, что выражается в усиленном потоотделении, учащенном сердцебиении, повышении артериального давления. Длится эта стадия может до 4 месяцев;
  2. Вторая стадия: панические атаки прогрессируют, к ним добавляются галлюцинации. Развиваются моторные и когнитивные симптомы – ослабление памяти, двоение в глазах (диплопия), речь становится невнятной, появляются трудности с глотанием, нарушается  походка. Длительность стадии около 5 месяцев;
  3. Третья стадия: полная неспособность спать в сочетании с быстрой потерей веса.  Часто развиваются субкортикальная деменция, нистагм (непроизвольные движения глазных яблок), дизартрия (расстройство артикуляции), атаксия (потеря координации), миоклонические судороги. Длится стадия около 3 месяцев;
  4. Четвертая стадия: отсутствие реакции на окружающих, пациент совершенно перестает говорить, впадает в квази-коматозное состояние. После полугода такого состояния наступает смерть.

Длительность течения заболевания может от случая к случаю отличаться, но в среднем это 12-16 месяцев. Лечения не существует. Все попытки лекарственной терапии лишь ухудшают состояние больного. Максимум чего удалось достичь (при помощи доксициклина) – отсрочить наступление смерти на 13 месяцев.

Может сложиться впечатление, что если в роду никогда не было «странных» смертей от бессонницы, то можно спать спокойно. В 2004 году, в США появилась еще одна жертва смертельной семейной бессонницы – женщина по имени Дайана Стойлинг (Diana Steuling). Но вот незадача, никто в ее роду ничем подобным никогда не болел. Анализ ее крови также показал отсутствие мутации в кодоне 178.

Женщина умерла от бессонницы в 2005 году. При вскрытии обнаружили потерю клеток в таламусе. Получается, что смертельная семейная бессонница не всегда носит наследственный характер, но может возникать спорадически!

Такая форма заболевания не передается по наследству, однако пациенту от этого не легче. Никто не знает по какой причине в мозге начинает продуцироваться аномальный прионный белок. К счастью это очень редкое явление, еще более редкое, чем наследственная форма смертельной семейной бессоницы. На данный момент в мире зафиксировано не более 10 таких случаев.

Для смертельной семейной бессонницы нет прогностических признаков, кроме теста на мутацию в кодоне 178, однако этот тест отрицателен в случае спорадической, не наследственной, формы заболевания.

Одним из самых первых признаков начинающегося заболевания выступает исчезновение К-комплексов и сонных веретен из картины ЭЭГ, которая до возникновения первых клинических симптомов не отличается от ЭЭГ здоровых людей (Ferrillo et al., 2001).

Однако отследить эти признаки на практике не представляется возможным, а даже если их и отловить в нужный момент – это уже начало обратного отсчета, это значит, что нейроны медиодорсальной области таламуса уже погибли (Lugaresi et al., 1998).

Есть мнение, что болезнь проявляется только в возрасте 30-60 лет, однако зафиксирован случай спорадической формы смертельной семейной бессонницы, возникшей у ребенка 13 лет (Blase et al., 2013).

Одним из методов диагностики может выступать позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Рис.6. Изображение мозга, полученное при помощи ПЭТ, показывающее уровень метаболизма глюкозы в таламусе у пациента, страдающего смертельной семейной бессонницей. Видно, что за 13 месяцев до первых клинических проявлений метаболизм глюкозы снижен по сравнению с контролем, а спустя 7 месяцев после начала заболевания он еще более низкий, уже не только в таламусе, но и в базальных ганглиях (показано стрелками).

Источник: Cortelli et al. (2006) Pre-symptomatic diagnosis in fatal  familial insomnia: serial neurophysiological and FDG-PET studies. Brain, 129: 668 – 675.

Однако, как видно из рисунка 6, изменения в таламусе начинаются задолго до первых клинических симптомов. Также до сих пор не ясно, что запускает процесс превращения приона в аномальную форму, но полагают, что это могут быть стрессы или нарушения в работе иммунной системы. Некоторые носители смертельной мутации жили дольше 80 лет и никакого патологического процесса в их мозге не запустилось.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

очень хорошо написано. просто триллер. в мфц пропустил очередь на замену прав.