Fecal Microbiota Transplant

В клинических исследованиях появляется новое направление в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишки (язвенный колит, болезнь Крона) и некоторыми видами инфекции (Clostridium difficile infection), которые в перспективе могут составить серьезную конкуренцию биологическим препаратам и низкомолекулярным веществам, вроде ингибиторов JANUS-киназы.

Речь о трансплантации фекальных бактерий, выделенных от здоровых доноров и пересаженных пациентам (далее – FMT). Несмотря на всю кажущуюся экстравагантность, сейчас в мире идут 39 IND исследований с этим методом. Впрочем, возможно, FMT – это переходный этап на пути к более инновационному лечению.

Как видите, в FMT исследованиях участвуют преимущественно биотехнологически развитые страны. Что касается более инновационной версии FMT, то в качестве примера можно привести технологию Ecobiotic™, разрабатываемую компанией Seres Therapeutics.

О них мы поговорим, когда я узнаю больше фактов, а пока кратко расскажу о результатах пяти небольших рандомизированных FMT исследований: двух австралийских, одного канадского, одного голландского и одного китайского.

Все четыре исследования изучали эффективность и безопасность FMT у пациентов с язвенным колитом. Напоминаю, что ЯК – это хроническое воспалительное заболевание кишки, характеризующееся воспалением слизистой. Фронт воспаления пролегает между иммунной системой слизистой и содержанием просвета кишки.

Преимущественно все современные эффективные дорогие лекарства (антитела, ингибиторы JAK и прочее) вмешиваются в иммунопатогенез этого заболевания, тогда как участие микробиома кишки остается за скобками.

FMT началось с исследований у пациентов с инфекциями, вызванными Clostridium difficile, анаэробной грамположительной бактерией, обитающей в толстой кишке. Обычно ее деятельность сбалансирована симбиотической микрофлорой, и C. difficile не причиняет вреда, однако в некоторых обстоятельствах, например, при длительном антибиотиколечении она может выйти из-под контроля и вызвать потенциально смертельное заболевание – псевдомембранозный колит.

В исследованиях начиная с 2013 года FMT показал выдающуюся эффективность в лечении пациентов с такими инфекциями, в т.ч. рефрактерными к другим видам лечения. Поэтому, и возникла идея попробовать при помощи FMT изменить экосистему кишки у пациентов с ЯК и, таким образом, добиться ремиссии.

Что было в исследованиях?

TURN (NCT01650038)

Это было Голландское исследование, выполненное в отделении гастроэнтерологии и гепатологии Academic Medical Center в Амстердаме. С июня 2011 по май 2014 года они набрали 50 пациентов с язвенный колитом легкой и средней степени тяжести и рандомизировали их в две группы:

  • FMT из материала здоровых доноров (donor FMT)
  • FMT из материала самих пациентов (autologous FMT)

Процент пациентов, достигших ремиссии, составил 30.4% и 20.0%, соответственно, но статистической значимости эта разница не достигла (p = 0.51). Авторы полагают, что им не хватило выборки.

Примечательно, что микробиологический анализ показал, что микробиота кишки тех, кто достиг ремиссии, соответствовала микробиотическому составу здоровых доноров. У тех же пациентов из группы donor FMT, кто ремиссии не достиг, микробиота значимо отличалась.

Это говорит о том, что «выравнивание» микробиотического состава просвета кишки в сторону здоровых доноров могло быть прямо связано с клиническим эффектом.

REB # 11-600 (NCT01545908)

Это исследование было проведено в двух канадских центрах:

Набор в это исследование шел в течение 18 месяцев, начиная с июля 2012 года. За это время сайты рандомизировали 75 взрослых пациентов с активным  ЯК по шкале Mayo ≥ 4 и эндоскопическим суб-счетом ≥ 1.

Пациентов рандомизировали в две группы, в которых они получали следующее лечение в дополнение к своему основному (мезаламин, стероиды, 5-АСА, анти-ТНФ):

  • 38 пациентов на donor FMT
  • 37 пациентов на плацебо

Препарат вводили клизмой, один раз в неделю, в течение шести недель.

Процент пациентов, достигших ремиссии, составил:

  • 24% в группе dFMT
  • 5% в группе плацебо

Разница достигла статистической значимости p = 0.03.

По зависимости ответа на лечение от микробиологического состава трансплантата статистически значимых результатов не получилось, но авторы отметили, что среди тех, кто вышел в ремиссию, был тренд в сторону микробиотического состава, как у донора В.

FOCUS (NCT01896635)

Это было первое австралийское трехцентровое исследование (St Vincent’s Hospital, Sydney; Bankstown- Lidcombe Hospital, Sydney; и Nambour General Hospital, Nambour). С ноября 2013 по май 2015 года центры набрали 85 взрослых пациентов с активным ЯК по шкале Mayo 4-10 баллов.

Участников рандомизировали в две группы:

  • 41 пациент на donor FMT
  • 40 пациентов на плацебо

Препарат и плацебо давали на фоне стандартной терапии: 5-АСА, тиопуринов и метотрексата, а также перорального преднизолона (не всё вместе, а по необходимости, конечно).

Процент пациентов, достигших ремиссии через 8 недель, составил:

  • 27% в группе dFMT
  • 8% в группе плацебо

Разница достигла статистической значимости p = 0.021.

В этом исследовании также обнаружили связь между отдельными видами микроорганизмов и достигнутой ремиссией, в т.ч.:

  • Barnesiella spp,
  • Parabacteroides spp,
  • Clostridium cluster IV,
  • Ruminococcus spp
  • Blautia spp,
  • Dorea spp,
  • Ruminococcus 2
  • Clostridium cluster XVIII

ACTRN12613000236796

А это второе австралийское исследование, набор в которое шел с июня 2013 по июнь 2016 года в 3 австралийских центрах. Включили 73 пациентов. Участвовали взрослые пациенты с уровнем тяжести по шкале Mayo от 3 до 10 баллов и эндоскопическим счетом ≥ 2.

Все участники продолжали получать стабильное конвенциональное лечение: 4 недели на 5-АСА, 6 недель на тиопуринах и метотрексате, 8 недель на биологических препаратах.

Доноров искали при помощи рекламных объявлений. 76 доноров скринировали, в результате тщательного скрининга отобрали 4 доноров, у которых в 16 различных временных точках забирали материал для трансплантации.

Каждый такой забор давал объем, необходимый для лечения от 1 до 7 пациентов. Финальный препарат состоял на 25% из стула, 65% физраствора и 10% глицерина. Весь процессинг материала происходил в строгих анаэробных условиях, чтобы не уничтожить флору, которая сверчувствительна к кислороду и сразу гибнет при контакте с ним. Готовый препарат разливали по контейнерам для колоноскопии и замораживали на -80С.

В группе сравнения препарат готовили так же за исключением, что его делали из собственного кала пациента и процессинг шел в аэробных условиях.

73 пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в две группы.

  • Донорский анаэробный препарат (dFMT) – 38 пациентов
  • Собственный аэробный препарат (aFMT) – 35 пациентов

Первую дозу препарата пациентам вводили посредством колоноскопии в просвет правой ободочной кишки. Вторые две дозы – клизмой в течение следующих семи дней. Общая масса стула трансплантированного пациентам, составила 100 гр на человека.

Через 8 недель, когда была выполнена оценочная колоноскопия, пациентов из контрольной группы перевели в опытную группу, в которой они получили уже донорский препарат по прежней схеме.

Главной целью исследования было узнать в какой группе выше будет процент пациентов, у которых через 8 недель от начала лечения удастся достичь ремиссии без поддержки стероидов. Под ремиссией понимали снижение тяжести по шкале Mayo ≤ 2 баллов и эндоксопического счета ≤ 1 балла.

Характеристики пациентов на baseline

Средний возраст участников составил 35 – 39 лет. Медианная длительность заболевания – 5-6 лет. 20-30% были на пероральных стероидах, 70-90% на 5-АСА, 8-11% — на биологических препаратах. И это всё без ремиссии, так что они не от хорошей жизни на эксперимент согласились.

Остальные характеристики можно посмотреть в таблице –

Доля пациентов, достигших ремиссии без использования стероидов, составила:

  • 32% в группе dFMT против
  • 9% в группе aFMT

Разница составила 23% при статистической значимости p = 0.03.

Средний уровень тяжести ЯК по шкале Mayo к 8 недели лечения снизился в обеих группах:

  • На 3.5 баллов в группе dFMT
  • На 1.2 балла в группе aFMT

По краям диаграммы – общая динамика по Mayo шкале в группах, а линии – индивидуально, по пациентам. Оранжевые линии – это те, кто достиг ремиссии, кружочки – те, кто не достиг, серые треугольники – те, у кого не удалось снизить или убрать стероиды, и квадраты – те, кто вышел из исследования 8й недели.

Бактериологические исследования показали, что из наблюдаемых у пациентов бактерий присутствие двух было плотнее всего связано с улучшением клинического состояния:

  • Anaerofilum pentosovorans
  • Bacteroides coprophilus

Обе – анаэробные бактерии.

FMT-IBD

Ну, и напоследок, китайское исследование. Набор в это исследование шел в одном центре – отделение гастроэнтерологии при Chengdu Medical College  с июля 2016 по октябрь 2017 год. Участие приняли 20 взрослых пациентов с язвенным колитом.

Контрольной группы не было, все пациенты получали donor FMT посредством колоноскопии. Все участники получили по пять курсов лечения с интервалом раз в три недели.

Эффективность лечения авторы исследования оценивали по трем показателям: диарея, боли в животе и кровь в стуле. По всем трем обнаружилась тенденцию к улучшению, в том числе статистически значимую –

Что в итоге?

Все эти исследования позволяют предварительно предположить эффективность манипуляции микробиотой кишечника с целью достижения ремиссии у пациентов с язвенным колитом. Также есть гипотеза, что клинический эффект взаимосвязан с микробиотическим содержанием трансплантата (в том числе и, возможно, прежде всего, анаэробного) и его способностью приживаться у реципиента.

Переход от FMT к Ecobiotics™ — это, как я понимаю, индивидуальная сборка трансплантата (или как-то иначе это будет называться), то есть подбор микробиотического содержания в соответствии с базой знаний о симбиотическом и терапевтическом действии конкретных бактерий и их комбинаций, способности приживаться и так далее.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!