В этом году ожидается регистрация в FDA нового моноклонального антитела для лечения пациентов с гиперхолестеринемией, то есть повышенным содержанием холестерина в крови. Препарат называется Evolocumab (Repatha®).
Холестерин – это липид (жир), который мы получаем из пищи и синтезируем сами в своей печени. Эту молекулу изрядно зашельмовали за последние 20 лет из-за ее участия в патогенезе атеросклеротических заболеваний сосудов, особенно коронарных сосудов сердца.
Тем не менее, холестерин выполняет важные функции в организме (не зря же его печень синтезирует). Он является важным элементом клеточных мембран, а также входит в состав стероидных гормонов, желчных кислот и различных сигнальных молекул.
За поддержание физиологических функций холестерина отвечают гепатоциты (клетки печени). Они регулируют уровень холестерина в плазме крови и обеспечивают его транспорт в нуждающиеся в нем ткани.
Как транспортируется и регулируется холестерин?
Холестерин – жир, а значит не растворим в воде, крови и межклеточной жидкости. Поэтому для его транспорта используются специальные сферические молекулы – липопротеины.
Внутри эти сферы гидрофобны, там и содержится холестерин, а снаружи гидрофильны благодаря включению аполипротеина и фосфолипидов.
По соотношению липидов к протеину липопротерины делят на четыре класса:
- Хиломикроны
- Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП)
- Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП)
- Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП)
В хиломикронах минимальное содержание белка, а в ЛВП – максимальное. ЛНП и ЛВП – два основных типа липопротеинов, от которых зависит будет развиваться атеросклероз или нет.
Из печени выходят ЛНП, «нагруженные» холестерином. С током крови они распределяются по тканям. Если есть избыток холестерина, то клетки не забирают его, и он остается в крови. Тогда ЛНП с холестерином могут оседать на стенках эндотелия и вызывать воспаление. Так формируется атеросклеротическая бляшка.
Перекрывая часть просвета сосуда, она нарушает гемодинамику и ухудшает кровоснабжение тканей и органов, в которых она находится.
У организма есть свои механизмы профилактики этого эффекта:
- синтез липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и
- обратный захват липопротеинов низкой плотности (ЛНП) клетками печени
В молекулах ЛВП соотношение сдвинуто в сторону протеина, поэтому они собирают лишний холестерин из крови и уносят его обратно в печень. Кроме того, на гепатоцитах есть специальный рецептор для связывания с ЛНП.
Комплекс этого рецептора с липопротеинами низкой плотности «впячивается» с фрагментом мембраны клетки в ее цитоплазму и оказывается в отдельном пузырьке — эндосоме. Этот процесс называется эндоцитоз.
Далее эндосома сливается с другим пузырьком, содержащем специальные ферменты, которые разрушают молекулу ЛНП. А освободившийся рецептор возвращается обратно на мембрану – караулить следующий липопротеин низкой плотности.
Однако, если у человека есть генетические нарушения метаболизма жиров, или сопутствующие заболевания, нарушающие этот метаболизм, или просто плохие алиментарные привычки, то естественные механизмы защиты не справляются, и развивается атеросклероз.
Искусственная коррекция процесса разрушения ЛНП
В 2003 году была открыта молекула PCSK9 – фермент, который разрушает рецептор ЛНП в эндосоме. Таким образом он нарушает рециркуляцию этого рецептора и мешает захватывать вредные липопротеины.
Саботаж? Нет, диалектика. В организме все устроено по принципу перетягивания каната – на каждое действие есть одновременное противодействие, а финальный результат зависит от количества сил на каждой стороне в данный момент времени и благоприятствующих или препятствующих условий среды. Только так достигается баланс, позволяющий организму выживать.
Но если вмешаться в этот процесс и, например, подавить этот фермент, то можно помочь перетянуть канат на сторону рецептора ЛНП и усилить захват плохих липопротеинов. У здорового человека вмешиваться этот процесс не надо, а вот у пациента с гиперхолистеринемией имеет смысл.
Исследовали попробовали несколько способов:
- вырубить ген, кодирующий PCSK9
- подействовать на сам фермент специфическим ингибитором и
- связать его моноклональным антителом
Последний вариант оказался наиболее перспективным. Из целой серии молекул, протестированных в экспериментах на животных, до клинических исследований добрались два моноклональных антитела — Alirocumab и Evolocumab.
Второй препарат ближе подошел к регистрации, поэтому речь о нем. Эволокумаб перехватывает PCSK9 на мембране гепатоцита, не давая ему разрушить рецептор ЛНП.
К июню 2014 года 4,465 человек уже приняли участие в программе исследований Эволокумаба. Из них 2,976 пациентов были рандомизированы в группы с препаратом плюс стандартное лечение, а 1,489 – в группы стандартного лечения. Средний возраст участников был 58 лет, и у 80% пациентов был как минимум фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты показали статистически достоверное (p < 0.001) снижение уровня липопротеинов низкой плотности в группах, получавших Эволокумаб в комбинации со стандартной терапией по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение.
Согласно данным статьи «Efficacy and safety of Evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events», опубликованной в New England Journal of Medicine 16 апреля 2015, разница в группах составила от 45.3% (на 4 недели лечения) до 60.9% (на 12 недели лечения). Эффект от препарата длился в течение всего периода исследования – 11 месяцев.
Клинические исследования с Эволокумабом продолжаются и сейчас, в том числе и в России. Решение FDA по Evolocumab ожидается 27 августа 2015 года.
Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.
Добавить комментарий
1комментарий