Антитело против гиперхолестеринемии

В этом году ожидается регистрация в FDA нового моноклонального антитела для лечения пациентов с гиперхолестеринемией, то есть повышенным содержанием холестерина в крови. Препарат называется Evolocumab (Repatha®).

Холестерин – это липид (жир), который мы получаем из пищи и синтезируем сами в своей печени. Эту молекулу изрядно зашельмовали за последние 20 лет из-за ее участия в патогенезе атеросклеротических заболеваний сосудов, особенно коронарных сосудов сердца.

Тем не менее, холестерин выполняет важные функции в организме (не зря же его печень синтезирует). Он является важным элементом клеточных мембран, а также входит в состав стероидных гормонов, желчных кислот и различных сигнальных молекул.

За поддержание физиологических функций холестерина отвечают гепатоциты (клетки печени). Они регулируют уровень холестерина в плазме крови и обеспечивают его транспорт в нуждающиеся в нем ткани.

Как транспортируется и регулируется холестерин?

Холестерин – жир, а значит не растворим в воде, крови и межклеточной жидкости. Поэтому для его транспорта используются специальные сферические молекулы – липопротеины.

липопротеин

Внутри эти сферы гидрофобны, там и содержится холестерин, а снаружи гидрофильны благодаря включению аполипротеина и фосфолипидов.

По соотношению липидов к протеину липопротерины делят на четыре класса:

  • Хиломикроны
  • Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП)
  • Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП)
  • Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП)

В хиломикронах минимальное содержание белка, а в ЛВП – максимальное. ЛНП и ЛВП – два основных типа липопротеинов, от которых зависит будет развиваться атеросклероз или нет.

Из печени выходят ЛНП, «нагруженные» холестерином. С током крови они распределяются по тканям. Если есть избыток холестерина, то клетки не забирают его, и он остается в крови. Тогда ЛНП с холестерином могут оседать на стенках эндотелия и вызывать воспаление. Так формируется атеросклеротическая бляшка.

атеросклеротическая бляшка

Перекрывая часть просвета сосуда, она нарушает гемодинамику и ухудшает кровоснабжение тканей и органов, в которых она находится.

У организма есть свои механизмы профилактики этого эффекта:

  • синтез липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и
  • обратный захват липопротеинов низкой плотности (ЛНП) клетками печени

В молекулах ЛВП соотношение сдвинуто в сторону протеина, поэтому они собирают лишний холестерин из крови и уносят его обратно в печень. Кроме того, на гепатоцитах есть специальный рецептор для связывания с ЛНП.

Комплекс этого рецептора с липопротеинами низкой плотности «впячивается» с фрагментом мембраны клетки в ее цитоплазму и оказывается в отдельном пузырьке — эндосоме. Этот процесс называется эндоцитоз.

метаболизм липидов

Далее эндосома сливается с другим пузырьком, содержащем специальные ферменты, которые разрушают молекулу ЛНП. А освободившийся рецептор возвращается обратно на мембрану – караулить следующий липопротеин низкой плотности.

Однако, если у человека есть генетические нарушения метаболизма жиров, или сопутствующие заболевания, нарушающие этот метаболизм, или просто плохие алиментарные привычки, то естественные механизмы защиты не справляются, и развивается атеросклероз.

Искусственная коррекция процесса разрушения ЛНП

В 2003 году была открыта молекула PCSK9 – фермент, который разрушает рецептор ЛНП в эндосоме. Таким образом он нарушает рециркуляцию этого рецептора и мешает захватывать вредные липопротеины.

метаболизм липидов

Саботаж? Нет, диалектика. В организме все устроено по принципу перетягивания каната – на каждое действие есть одновременное противодействие, а финальный результат зависит от количества сил на каждой стороне в данный момент времени и благоприятствующих или препятствующих условий среды. Только так достигается баланс, позволяющий организму выживать.

Но если вмешаться в этот процесс и, например, подавить этот фермент, то можно помочь перетянуть канат на сторону рецептора ЛНП и усилить захват плохих липопротеинов. У здорового человека вмешиваться этот процесс не надо, а вот у пациента с гиперхолистеринемией имеет смысл.

Исследовали попробовали несколько способов:

  • вырубить ген, кодирующий PCSK9
  • подействовать на сам фермент специфическим ингибитором и
  • связать его моноклональным антителом

Последний вариант оказался наиболее перспективным. Из целой серии молекул, протестированных в экспериментах на животных, до клинических исследований добрались два моноклональных антитела —  Alirocumab и Evolocumab.

Второй препарат ближе подошел к регистрации, поэтому речь о нем. Эволокумаб перехватывает PCSK9 на мембране гепатоцита, не давая ему разрушить рецептор ЛНП.

К июню 2014 года 4,465 человек уже приняли участие в программе исследований Эволокумаба. Из них 2,976 пациентов были рандомизированы в группы с препаратом плюс стандартное лечение, а  1,489 – в группы стандартного лечения. Средний возраст участников был 58 лет, и у 80% пациентов был как минимум фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты показали статистически достоверное (p < 0.001) снижение уровня липопротеинов низкой плотности в группах, получавших Эволокумаб в комбинации со стандартной терапией по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение.

Эффективность эволокумаба

Согласно данным статьи «Efficacy and safety of Evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events», опубликованной в New England Journal of Medicine 16 апреля 2015, разница в группах составила от 45.3% (на 4 недели лечения) до 60.9% (на 12 недели лечения). Эффект от препарата длился в течение всего периода исследования – 11 месяцев.

Клинические исследования с Эволокумабом продолжаются и сейчас, в том числе и в России. Решение FDA по Evolocumab ожидается 27 августа 2015 года.


Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1
Андрей Саватеев

27 августа FDA одобрило Evolocumab (Repatha(r)) для лечения пациентов с некоторыми видами гиперхолестеринемии