Нанотела: подарок от ламы

В начале мая в Антибе во Франции прошла 10 конференция европейского общества Respiratory Drug Delivery, занимающегося вопросами улучшения биодоступности лекарственных препаратов в слизистых дыхательных путей.

Среди прочего обсуждались промежуточные результаты первого клинического исследования нового препарата против респираторной синцитиальной вирусной инфекции (РСВ). Примечательна  природа лекарства:  это нанотело, новый класс иммунотропных препаратов.

В статье «Иммуноглобулин М» я рассказывал о том, как природа компенсирует низкую аффинность первых антител, вырабатываемых в ходе иммунного ответа. IgM появляются первыми и их способность «крепко» связываться со своим антигеном ниже, чем у более зрелых IgG. Но зато у IgM не два антиген-связывающих домена, как у IgG, а пять, а значит он может «ухватиться» за большее количество антигенов.

иммуноглобулины

Сумма силы этих взаимодействий (авидность антитела) достаточна для эффективной нейтрализации микроорганизмов.

агглютинация

А можно как-нибудь совместить аффинность зрелого IgG с многомерностью IgM? Технически – можно, но только это не нужно. Чем больше молекула, тем хуже она проникает в ткани. А для терапевтических антител это важно. Кроме того, большие молекулы более иммуногенны, то есть они могут вызвать иммунный ответ против себя и воспаление. Для лекарства это не годится.

Однако, частично этот подход реализован – в биспецифических антителах. В этих лекарствах вместе сшиты два антиген-связывающих фрагмента разных IgG, иногда «сидящие» на общем Fc-фрагменте. Это нужно для того, чтобы свести вместе две или три клетки – мишень и одну-две иммунных клетки.

На этом прогресс не останавливается. Во Франции представители компании Ablynx рассказали о созданным ими препарате ALX-0171, открывающий новых класс модифицированных антител – нанотел.

Приставка «нано» здесь не для красоты. ALX-0171 весит всего 42кДа, что в 3-4 раза меньше молекулярной массы молекулы IgG. А представляет собой это лекарство три сцепленных друг с другом Fab-фрагмента иммуноглобулина G ламы (это животное такое), состоящие только из тяжелой цепи (VHH).

лама

Это лама.

Шокирует? Давайте разбираться.

Все началось с открытия, что у животных семейства camelidae (например, верблюдов и лам) иммуноглобулины состоят только из тяжелых цепей. У человека, как вы помните, иммуноглобулин состоит из двух тяжелых (H) и двух легких (L) цепей.

нанотела

Тем не менее, функции антител иммуноглобулины верблюдовых выполняют прекрасно. Более того, отдельно клонированный и изолированный вариабельный фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулина G ламы (VHH) способен полноценно связываться со своим антигеном и обладает очень хорошей стабильностью.

Из таких отдельных VHH-кирпичиков можно собирать сложные химерические молекулы для прицельного воздействия на различные мишени и испытывать их в клинических исследованиях.

нанотела

У нанотела есть несколько существенных преимуществ по сравнению с другими антителами:

Его можно применять в небулайзере. Из-за маленьких размеров и хорошей стабильности оно не теряет своих свойств. Также нанотела можно назначать перорально и в глазных каплях.

нанотела

Его можно пегилировать, то есть сшивать с белками, обеспечивающими депонирование в организме для более долгого эффекта, то есть для лечения хронических заболеваний.

нанотела

Отдельные VHH-фрагменты можно сшивать друг с другом для получения мультивалентных молекул для одновременного связывания с несколькими разными мишенями.

Nanobodies mix and match

На эти «кирпичики» можно «вешать» любые полезные нагрузки – цитотоксические вещества, изотопы и так далее.

нанотела

В компании Ablynx сшили вместе три таких «кирпичика» со специфичностью против РСВ и получили молекулу ALX-0171 для лечения детей с РСВ-инфекцией.

нанотела против РСВ

ALX-0171 блокирует гликопротеин РСВ, помогающий вирусу проникать сквозь клеточные мембраны. В исследованиях на животных препарат резко снижал титры вирусных частиц и улучшал гистологическое состояние легких и общее самочувствие.

Вот так, например, выглядели легкие ягнят, зараженных РСВ и пролеченных ALX-0171. Верхний ряд – плацебо, нижний ряд – препарат. Осторожно, фотографии натурные, поэтому жмите на спойлер только, если хорошо переносите подобный контент.

Эффект ALX-0171 на ткань легких зараженных РСВ ягнят

В декабре 2014 Ablynx начал первое клиническое исследование на госпитализированных детях от 3 до 24 месяцев с РСВ-инфекцией. Набор в группу из 30 детей планируют завершить в этом году.

Очень интересно, что у них получится. Будем следить за результатами.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1
Андрей Саватеев

Сейчас стартует исследование 2 фазы NCT02979431 с этим препаратом.