Нанотела: подарок от ламы

В начале мая в Антибе во Франции прошла 10 конференция европейского общества Respiratory Drug Delivery, занимающегося вопросами улучшения биодоступности лекарственных препаратов в слизистых дыхательных путей.

Среди прочего обсуждались промежуточные результаты первого клинического исследования нового препарата против респираторной синцитиальной вирусной инфекции (РСВ). Примечательна  природа лекарства:  это нанотело, новый класс иммунотропных препаратов.

В статье «Иммуноглобулин М» я рассказывал о том, как природа компенсирует низкую аффинность первых антител, вырабатываемых в ходе иммунного ответа. IgM появляются первыми и их способность «крепко» связываться со своим антигеном ниже, чем у более зрелых IgG. Но зато у IgM не два антиген-связывающих домена, как у IgG, а пять, а значит он может «ухватиться» за большее количество антигенов.

Сумма силы этих взаимодействий (авидность антитела) достаточна для эффективной нейтрализации микроорганизмов.

А можно как-нибудь совместить аффинность зрелого IgG с многомерностью IgM? Технически – можно, но только это не нужно. Чем больше молекула, тем хуже она проникает в ткани. А для терапевтических антител это важно. Кроме того, большие молекулы более иммуногенны, то есть они могут вызвать иммунный ответ против себя и воспаление. Для лекарства это не годится.

Однако, частично этот подход реализован – в биспецифических антителах. В этих лекарствах вместе сшиты два антиген-связывающих фрагмента разных IgG, иногда «сидящие» на общем Fc-фрагменте. Это нужно для того, чтобы свести вместе две или три клетки – мишень и одну-две иммунных клетки.

На этом прогресс не останавливается. Во Франции представители компании Ablynx рассказали о созданным ими препарате ALX-0171, открывающий новых класс модифицированных антител – нанотел.

Приставка «нано» здесь не для красоты. ALX-0171 весит всего 42кДа, что в 3-4 раза меньше молекулярной массы молекулы IgG. А представляет собой это лекарство три сцепленных друг с другом Fab-фрагмента иммуноглобулина G ламы (это животное такое), состоящие только из тяжелой цепи (V_HH).

Это лама.

Шокирует? Давайте разбираться.

Все началось с открытия, что у животных семейства camelidae (например, верблюдов и лам) иммуноглобулины состоят только из тяжелых цепей. У человека, как вы помните, иммуноглобулин состоит из двух тяжелых (H) и двух легких (L) цепей.

Тем не менее, функции антител иммуноглобулины верблюдовых выполняют прекрасно. Более того, отдельно клонированный и изолированный вариабельный фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулина G ламы (V_HH) способен полноценно связываться со своим антигеном и обладает очень хорошей стабильностью.

Из таких отдельных V_HH-кирпичиков можно собирать сложные химерические молекулы для прицельного воздействия на различные мишени и испытывать их в клинических исследованиях.

У нанотела есть несколько существенных преимуществ по сравнению с другими антителами:

Его можно применять в небулайзере. Из-за маленьких размеров и хорошей стабильности оно не теряет своих свойств. Также нанотела можно назначать перорально и в глазных каплях.

Его можно пегилировать, то есть сшивать с белками, обеспечивающими депонирование в организме для более долгого эффекта, то есть для лечения хронических заболеваний.

Отдельные V_HH-фрагменты можно сшивать друг с другом для получения мультивалентных молекул для одновременного связывания с несколькими разными мишенями.

На эти «кирпичики» можно «вешать» любые полезные нагрузки – цитотоксические вещества, изотопы и так далее.

В компании Ablynx сшили вместе три таких «кирпичика» со специфичностью против РСВ и получили молекулу ALX-0171 для лечения детей с РСВ-инфекцией.

ALX-0171 блокирует гликопротеин РСВ, помогающий вирусу проникать сквозь клеточные мембраны. В исследованиях на животных препарат резко снижал титры вирусных частиц и улучшал гистологическое состояние легких и общее самочувствие.

Вот так, например, выглядели легкие ягнят, зараженных РСВ и пролеченных ALX-0171. Верхний ряд – плацебо, нижний ряд – препарат. Осторожно, фотографии натурные, поэтому жмите на спойлер только, если хорошо переносите подобный контент.

В декабре 2014 Ablynx начал первое клиническое исследование на госпитализированных детях от 3 до 24 месяцев с РСВ-инфекцией. Набор в группу из 30 детей планируют завершить в этом году.

Очень интересно, что у них получится. Будем следить за результатами.