Иммунный крот

Коммерческий и научный успех трех самых знаменитых иммунных препаратов последних нескольких лет, ипилимумаба, ниволумаба и пембролизумаба, вдохновил многих разработчиков попробовать себя на ниве иммунотерапии опухолевых заболеваний.

Это направление сейчас развивается очень динамично. Еще несколько лет назад в онкологических исследованиях преобладали так называемые «таргетные препараты», преимущественно низкомолекулярные ингибиторы рецепторов ростовых факторов и антитела против этих рецепторов. А теперь, что ни протокол – либо биспецифическое антитело, либо химерическая Т-клеточная конструкция, либо генетически модифицированная вакцина.

Сегодня расскажу про еще одну любопытную разработку от американской компании Heat Biologics. Это маленькая биотехнологическая фирма, основанная в 2008 году двумя исследователями из университета Майами, которые в 2011 году переехали в Северную Каролину, где им предложили инвестиции для стартапа.

У Heat Bio в разработке только два препарата – Viagenpumatucel-L и Vesigenurtacel-L. Это генетически модифицированные клеточные вакцины против аденокарциномы легкого и неинвазивного рака мочевого пузыря.

Вакцины построены на основе общей платформы – ImPACT™ Therapy. FDA уже выдала на эти препараты определение Fast Track – что-то вроде «зеленой волны», то есть максимальное бюрократическое благоприятствование на пути к регистрации.

Что такое ImPACT™?

Для начала, это живые клетки опухолевой линии легкого или мочевого пузыря. Они имеют аллогенное человеческое происхождение, то есть они получены не у пациента, которого планируется лечить, а в лаборатории.

В эти клетки плазмидом вводят ген, кодирующий белок gp96. Этот белок относится к семейству «белков теплового шока», названных так в связи с их открытием – их обнаружили при повышении температуры тела у дрозофил. Позже, однако, выяснилось, что усиление экспрессии этих белков нарастает не только при изменении температуры, но и вообще –  в условиях любого клеточного стресса.

Белки теплового шока выполняют роль защитников, транспортеров и разрушителей клеточных белков. Защитников еще называют «шапероны», от французского перевода слова капюшон. Они связываются с синтезированными в клетке белками и охраняют их структуру и правильную трехмерную конформацию.

В обычных условиях шапероны всегда остаются внутри клетки, но если она гибнет от некроза, сопровождающегося разрывом мембраны – то они оказываются снаружи. Их появление во внеклеточной среде, так же, как и появление там нуклеиновых кислот, гистоновых белков и некоторых других молекул, является сильным раздражителем для нашей иммунной системы.

«Увидев» шапероны, иммунная система «понимает», что какая-то клетка погибла в нефизиологических условиях, например, в результате инфекции, травмы, ишемии или опухолевой трансформации. Контакт иммунной клетки с шапероном является адъювантным, то есть усиливающим иммунный ответ.

Вот, специалисты Heat Biologics, у которых название компании и происходит от названия семейства белков heat shock proteins, и решили использовать белок gp96 для стимуляции иммунного ответа против опухолевой клетки.

В результате генной модификации опухолевая клетка начинает активно синтезировать gp96 и выбрасывать его наружу. При этом, gp96 захватывает с собой и все производимые внутри опухолевой клетки белки.

Клетку специально облучают, чтобы лишить ее возможности к размножению, но оставить ей способность продолжать свою жизнедеятельность и синтез белков, в том числе и из мутировавших генов.

А далее эти живые опухолевые клетки внутрикожно вводят пациенту.

Impact vaccine

Оказавшись во внеклеточном пространстве, комплекс gp96 с опухолевым антигеном связывается с Toll-like рецепторами и CD91-рецепторами на макрофагах и дендритных клетках, захватываются и кросс-презентируются в комплексе c MHC I класса антиген-специфическим Т-киллерам, то есть CD8+ Т-лимфоцитам.

Viagenpu,atucel

Активированные лимфоциты размножаются и при встрече убивают опухолевые клетки, несущие специфичный антиген. Часть клона лимфоцитов превращается в долгоживущие клетки памяти.

У этого метода есть два потенциальных преимущества по сравнению с другими вакцинами:

  • живая опухолевая клетка синтезирует весь арсенал своих антигенов, тогда как пептидные вакцины содержат только часть
  • gp96, в отличие от солей алюминия, это естественный и очень мощный адъювант, способный стимулировать иммунный ответ даже в условиях низкого количества антигена

В результате этой технологии получается своеобразный «крот» — живая опухолевая клетка, которая вместо того, чтобы размножаться и метастазировать, активно «сдает» иммунный системе свои антигены, натаскивая ее на остальные клетки опухоли.

Не только опухоли

Обе вакцины сейчас проходят исследования 2 фазы. Ограниченные исследования 1 фазы уже показали неплохие результаты – эффективность Viagenpumatucel-L у пациентов, получивших эту вакцину на 3 и 4 линиях оказалась такой же, как у Ниволумаба на 2 линии.

Viagenpumatucel-L

По второму препарату данных пока не нашел.

Примечательно, что платформа ImPACT™ может быть использована не только для противоопухолевой терапии, но и против тяжелых инфекционных заболеваний. Клетку можно заставить продуцировать антигены инфекционного агента, например, вируса гепатита С или ВИЧ или возбудителя малярии.

Первые доклинические эксперименты на обезьянах уже показали, вакцина на платформе ImPACT™ может защитить от SIV – вируса иммунодефицита африканских обезьян. Есть данные и о том, что такие вакцины позволяют создать стойкий иммунный ответ на слизистых (показано в экспериментах на мышах).

Не только ImPACT™

Естественно, свет клином не сошелся на Heat Bio и их платформе. Иммунотерапия на основе генно-модифицированных клеток и их продуктов – это общее поветрие в эру нового технологического уклада.

Вот, например, компания Immune Design подписала соглашения с Merck о совместных исследованиях двух адъювантов, работающих через Toll-like рецепторы – G100 и LV305. Одновременно, они работают над специальными вирусными векторами, которые будут доставлять ген опухолевого антигена прямо в дендритные клетки кожи – Zvex™.

Думаю, что таких платформ будет появляться все больше. Для клинических исследований это означает новые технические требования к исследовательским центрам и экспертному уровню команд, а также трудности с получением одобрений на исследования, связанные с манипуляциями генетическим кодом и введение в организм пациента живых модифицированных клеток.

Но, на то и восход новой эры, чтобы пугать и удивлять.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

1комментарий

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
Автор1
Андрей Саватеев

Результаты 2 фазы исследования HS-410 (вторая вакцина) будут в первом квартале 2016.