Ингибиторы PD-1

Этот класс иммунотропных препаратов заслуживает особого внимания, а я до сих пор упоминал его лишь вскользь. Дело в том, что со времен экспериментов американского хирурга Уильяма Коули, который первым начал заниматься иммунотерапией опухолевых заболеваний особых успехов на этом направлении не было.

Лишь несколько лет назад, впервые в истории, иммунотерапевтический препарат смог существенно продлить период ремиссии и общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой, заболеванием, которое раньше убивало за несколько месяцев. С новым лекарством у некоторых пациентов ремиссия длилась годами (опубликованный максимум – до 10 лет).

Про это препарат, ипилимумаб и его механизм действия (блокаду CTLA-4), я рассказал в статье Настоящий иммуномодулятор. В этом посте речь пойдет про новый тип иммунотерапевтических препаратов – ингибиторах механизма PD-1.

Как и ипилимумаб, ингибиторы PD-1, относятся к одному классу – моноклональные антитела  против иммунных контрольных точек (immune checkpoints).

Что такое иммунные контрольные точки?

Наш организм – это динамическая среда, в которой клетки и ткани постоянно обмениваются сигналами, регулирующими их жизнедеятельность. Каждая клетка постоянно получает множество сигналов от самой себя, своих соседок и своего микроокружения.

Многие из этих сигналов противоречат друг другу. Например, клетка может одновременно получать сигналы о необходимости погибнуть от апоптоза, и в то же время – другие сигналы, которые заставляют ее выживать и делиться.

В нашем организме не существует выключателей, поэтому судьба клетки зависит от того, какие сигналы и процессы преобладают в конкретный момент времени, а также от того, в каких условиях сейчас находится клетка. От этого зависит – какой исход ей «проще» выбрать.

В иммунной системе такая конкуренция сигналов спасает нас от агрессии наших лимфоцитов против наших же собственных тканей. Несмотря на высокую специфичность системы адаптивного иммунитета и механизмов контроля иммунной толерантности к своим тканям, у нас в крови и тканях есть лимфоциты, специфичные к нашим собственным антигенам. Чтобы они не повреждали наши ткани существует предохранительный механизм.

В основе активации цитотоксического лимфоцита лежит специфическое взаимодействие его уникального Т-клеточного рецептора с не менее уникальным комплексом молекулы MHC с пептидным фрагментом на мембране антиген-презентирующей (АПК) или обычной клетки.

Но одного этого контакте недостаточно для того, «запустить» лимфоцит –

TCR signal only

Для активации и размножения лимфоцита нужен еще один, «парольный» сигнал. Такие сигналы называют ко-стимулирующими. Самые известная пара ко-стимулирующих сигналов – это молекулы CD80/86 (другое название – B7) на поверхности АПК и молекулы CD28 на поверхности лимфоцита.

Positive co-stimulation

Одновременное взаимодействие ТКР с комплексом MHC/пептид и CD80/86 с CD28 запускает в лимфоците процессы, отвечающие за размножение, а также усиливает захват глюкозы, необходимой для его активации и выполнения своих цитотоксических функций.

Однако, природа позаботилась и о том, чтобы заблокировать процесс активации, даже если оба сигнала в наличии. Для этого помимо ко-стимулирующих, есть еще и ингибирующие «парольные» сигналы.

Самые известные из них – CTLA-4 и PD-1.

В этом посте речь пойдет про рецептор PD-1 и его лиганды – PD-L1 и PD-L2.

Рецепторы PD-1 располагаются на мембранах активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров и других клеток. Лиганды располагаются на различных клетках организма, включая и иммунные.

PD-1 inhibitors

Взаимодействие PD-L1 и PD-L2 с рецептором PD-1 конкурирует со стимулирующими сигналами CD80/86-CD28 и, таким образом, снижает активность цитотоксических лимфоцитов.

Результат зависит от того, каких сигналов больше – ко-стимулирующих или ингибирующих. Если ингибирующих, то лимфоцит клетку атаковать не будет.

Именно этот механизм берут себе на вооружение некоторые опухолевые клетки. Откуда у них берется эта возможность – это отдельный разговор, но главное, что эти клетки могут усилить экспрессию лигандов PD-L1 и PD-L2 на своей поверхности.

Тогда при взаимодействии со специфичным цитотоксическим Т-лимфоцитом PD-1 сигналы будут преобладать надо ко-стимулирующими, и лимфоцит не сможет атаковать опухолевую клетку. Этот один из способов, которым опухоль перепрограммирует свое микроокружение, лишая иммунную систему возможности атаковать.

Усиленная экспрессия PD-L1 и PD-L2 продемонстрирована в клетках многих типов опухолей, и всякий раз – чем больше экспрессия, тем хуже прогноз. Однако, по той же самой логике, искусственное блокирование этого механизма, может защитить лимфоциты от подавляющего действия опухолевых клеток и восстановить баланс сил.

Поэтому и возникла идея сделать из PD-1 и PD-L1/L2 мишени для атаки моноклональными антителами —

PD-1 inhibitors 2

Сегодня в разработке несколько таких препаратов, но пока зарегистрированы только два:

opdivo

Ниволумаб (Opdivo®) для лечения пациентов c метастатической меланомой. FDA одобрило этот препарат по результатам исследования CheckMate 037, в котором пациентам в качестве первой линии лечения давали либо ниволумаб, либо стандартные препараты (дакарбазин или карбоплатин с паклитакселом).

На момент одобрения были готовы только первые результаты, и они показали, что ответ на лечения в группе ниволумаба был значительно выше, чем в группе сравнения – 32% против 11%. При этом длительность ремиссии у пациентов, получавших ниволумаб, составила более 6 месяцев и на момент регистрации не достигла максимума.

keytruda

Пембролизумаб (Keytruda®) в качестве второй линии лечения пациентов с метастической меланомой, спрогрессировавшей после препарата ипилимумаб (Yervoy®), а также в качестве второй линии лечения у пациентов с метастическим раком легкого, спрогрессировавшим после или на фоне лечения платина-содержащей терапии.

Для второго показания есть отдельное условие – использование одобренного диагностического метода (companion diagnostic) для подтверждения экспрессии PD-L1 в ткани опухоли перед назначением препарата.


Что такое companion diagnostic – читайте в статье За компанию с лекарством


Возможно, скоро у ниволумаба появится новое показание – рефрактерная Ходжкинская лимфома (ХЛ). В начале 2015 года NEJM опубликовал предварительные результаты клинического исследования первой фазы NCT01592370, которое включало пациентов ХЛ, устойчивой к предыдущему лечению.

Для пациентов с ХЛ, у которых заболевание не отвечает на стандартную терапию и пересадку костного мозга, прогноз плохой. Единственным новым препаратом для назначения после пересадки костного мозга был недавно одобренный брентуксимаб (моноклональное антитело против CD30). После брентуксимаба эффективных опций для лечения больше не было.

С августа 2012 года в исследование с ниволумабом набрали 23 пациентов с рефрактерной ХЛ. До исследования врачи перебрали у них как минимум три стандартных линии лечения, а также пересадку костного мозга. У большинства в анамнезе также был и брентуксимаб.

В ходе исследования все участники каждые две недели получали ниволумаб. Результаты оказались столь примечательны, что NEJM опубликовал их, не дожидаясь окончательного анализа.

У 20 из 23 пациентов опухоль ответила на лечение:

У трех из 23 – заболевание стабилизировалось (stable disease), и прогрессия остановилась.

Что дальше?

Успех первых ингибиторов PD-1 механизма вдохновил многих на создание новых лекарств. Сейчас в разработке еще несколько таких препаратов:

Всего в мире сейчас 66 клинических IND исследований различных фаз набирает пациентов на лечение экспериментальными ингибиторами PD-1 или его лигандов. Есть и несколько исследований в России.

PD-1 trials

В следующих постах я постараюсь их перечислить и прокомментировать дизайн и критерии включения. Также планирую рассказать о комбинациях разных ингибиторов иммунных контрольных точек.


О побочных эффектах таких препаратов читайте в статье Токсичность анти-PD1


Если эта статья показалась вам полезной — не забудьте поделиться ее с другими читателями. Кнопки для репостинга в социальных сетях находятся под главной картинкой. Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

120комментариев

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии