Риновирус

Осень – время простуд. Мы эту группу инфекций знаем, как «ОРЗ» и «ОРВИ», а на западе ее величают “common cold”. Простуда – это одно из самых легких заболеваний, с которым человеку приходится встречаться ежегодно на протяжении всей своей жизни.

Обычное течение простуды не требует никакого специального лечения, однако на этом показании фармацевтические компании зарабатывают огромные деньги. В этом посте я не буду рассказывать про принципы доказательной медицины, вы их найдете поиском на сайте. Давайте лучше познакомимся с возбудителем, вызывающим подавляющее большинство «простуд».

Несмотря на корень «холодный» в слове простуда, это заболевание строго инфекционной природы, и само охлаждение не является его причиной. Главные виновники простуды — это вирусы: риновирус, коронавирусы, энтеровирусы, РСВ, вирус гриппа и другие.

Осенью и весной до 80% возбудителей вирусных респираторных инфекций – это риновирус.

Риновирус – это маленький (30 нм в диаметре) безоболочечный РНК-содержащий вирус, покрытый капсидом из четырех белков: VP1-4, по 60 копий каждого белка.

Когда-то риновирус отделился от других вирусов своего семейства (пикорнавирусов), инфицирующих ЖКТ (энтеровирусы и вирус гепатита А) и «переселился» в верхние дыхательные пути.

Как и для многих других вирусов, для риновируса характерна высокая изменчивость. В структуре VP белков вирусного капсида есть вариабельные части (наподобие тех, что в молекулах иммуноглобулинов). В результате постоянной рекомбинации генов вируса структура этих частей меняется.

VP-белки – это мишени (антигены) для иммунной системы, поэтому их изменение сказывается на ее способности узнавать вирус и вырабатывать против него нейтрализующие антитела и специфические лимфоциты.

Если иммунная система сформировала специфический ответ к одному набору антигенов, а в следующих поколениях вируса этот набор уже другой, то для иммунной системы это новая мишень, и ответ должен созревать заново.

На сегодняшний день известно уже более 156 серотипов риновируса, то есть вариантов комбинаций его поверхностных антигенов. При этом его эволюция продолжается, и можно ожидать новые серотипы.

Этот процесс дает ответ на вопрос – почему мы постоянно заражаемся «одними и теми же вирусами». Потому что они меняются. И, кстати, тот факт, что Вы регулярно заболеваете одной и той же вирусной инфекцией ничего плохого не говорит о Вашей иммунной системе. Она каждый раз отрабатывает, как положено.

Как риновирус распространяется?

Заражение происходит через воздух, когда один человек вдыхает частицы аэрозоля, выпущенные другим, а также при контакте с поверхностью, когда беретесь рукой за поручень в метро или за ручку двери в офисе, а потом, например, трете глаза.

На коже вирус сохраняет жизнеспособность до 2 часов, а на искусственных поверхностях – до 4 часов. В Journal of Leucocyte Biology в 2004 году вышла статья, в которой описали исследование на 15 взрослых пациентах с риновирусной инфекцией. Их на одну ночь поместили в отеле, а на другой день взяли пробы со всех поверхностей, с которыми обычно контактирует человек. В 35% случаев обнаружили жизнеспособные вирусы, которые можно получить на кожу рук, а затем перенести на слизистую глаз и носа.

Везде пишут, что единственный способ профилактики – это личная гигиена. Однако, есть клинические исследования, которые показывают, что и личная гигиена не помогает защитится от заражения, потому что действие противомикробных реагентов на руках очень непродолжительно.

Как риновирус заражает клетку?

Когда риновирус попадает на слизистую оболочку он связывается своими VP-белками с рецепторами на поверхности эпителиальных клеток.

В 90% случаев он цепляется за молекулу ICAM-1, которая обычно отвечает за поддержание плотных контактов между эпителиальными клетками. У меньшей части риновирусов другая мишень – рецепторы липопротеинов низкой плотности, тоже присутствующие на мембранах эпителиальных клеток верхних дыхательных путей.

После того, как контакт произошел, часть мембраны, на которой расположен комплекс рецептора с вирусом, начинает втягиваться внутрь клетки. Этот процесс называется эндоцитоз.

В конце концов, втягивающаяся часть мембраны замыкается в сферу (эндосому), содержащую внутри вирусную РНК, вирусный капсид (белки VP) и рецептор. Затем РНК вируса отстыковывается от своего капсида (раздевается), покидает эндосому и оказывается в цитоплазме клетки.

В цитоплазме начинается трансляция вирусных белков, то есть синтез белков по данным вирусной РНК. Сначала появляется один большой полипротеин, который распадается на 11 белков, часть из которых структурные (капсидные), а часть необходимы для репликации (копирования) вирусной РНК.

Новые копии РНК и капсидные белки собираются в новые частицы и покидают клетку. Тут есть некоторая неоднозначность. Ряд источников указывают, что новые частицы покидают клетку в результате ее лизиса и гибели, тогда как другие источники указывают на отсутствие цитопатических эффектов риновируса в культуре эпителиальных клеток.

Так или иначе, повреждение эпителия верхних дыхательных путей от непосредственного действия вируса минимально, а все изменения в ткани связаны с локальным воспалением и действием иммунной системы.

Отчасти, отсутствие выраженного повреждения ткани может быть связано с тем, что молекулы ICAM-1, главная мишень риновируса, есть лишь на 1% эпителиальных клеток верхних дыхательных путей. Поэтому основная часть клеток остается незатронутой вирусом.

Однако, инфекция уменьшает целостность эпителиального барьера, за счет разрушения боковых связей между соседними эпителиальными клетками. Как было показано в 2010 году, это может быть связано с тем, что риновирус снижает уровни мРНК белков, отвечающих реализацию таких контактов.

Как реагирует иммунная система?

Первыми на присутствие риновируса реагируют Toll-like рецепторы врожденного иммунитета, TLR2, на поверхности эпителиальных клеток.

После того, как РНК вируса оказывается в клетке и начинается репликация и трансляция – продукты этих процессов распознаются внутриклеточными рецепторами – TLR3, TLR7 и TLR8.

Их активация запускает выработку интерферонов, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и ИЛ-15. Интерфероны непосредственно вмешиваются в репликацию вируса, а интерлейкины стимулируют дифференциацию цитотоксических клеток, а также рекрутинг воспалительных клеток, в первую очередь нейтрофилов, повышение проницаемости сосудов (отек слизистой и заложенный нос) и гиперсекрецию слизи.

Какую противирусную защиту выполняют нейтрофилы пока не очень понятно, но при риновирусной инфекции – это первые клетки воспалительного инфильтрата слизистой. Кстати, это именно нейтрофилам мы обязаны «зелеными» и «зеленеющими» соплями, из-за которых граждане спешат назначать себе и детям антибиотики по повод «присоединившийся бактериальной инфекции».

Граждане, «зеленые сопли» — это не признак бактериальной инфекции, а антибиотики – это не «витаминки». Не надо принимать их не по делу.

На 3й день риновирусной инфекции на слизистой уже есть специфичные секреторные IgA, обладающие нейтрализующим действием против вирусов, а на 7й день в крови появляются специфичные к вирусу IgG.

Антитела в составе слизи обладают защитными свойствами (за счет нейтрализации и опсонизации вируса) и могут в эксперименте предотвращать инфекции соответствующим серотипом вируса. Эти антитела сохраняются годами, обеспечивая долговременную защиту от конкретного серотипа.

На 3й день инфекции титры вируса в отделяемой слизи начинают резко падать. Это происходит благодаря подключению Т-лимфоцитов, начинающих «выключать» клетки, продуцирующие новые вирусные частицы.

Как протекает инфекция?

У пациентов без сопутствующей астмы и других хронических заболеваний риновирусная инфекция обычно протекает вот так –

Помимо основных симптомов (отек слизистой, выделения из носа, боль, температура) иногда бывает и кашель. Его появление связывают с раздражением задней стенки глотки отделяемым из носа или реже с прямой инфекцией риновирусом эпителия нижних дыхательных путей.

Риновирус чувствителен к условиям в ткани. Его репликация возможна при температурах 33-35⁰С и не в кислой среде. Поэтому, обычно его нет ни в ЖКТ (слишком кисло), ни в нижних отделах легких (слишком жарко).

Типичная локализация риновирусной инфекции – слизистая полости носа и иногда околоносовые пазухи (синусы). Чаще всего, вовлекаются верхнечелюстные (гайморовы) и пазухи решетчетой кости (ethmoid sinuses).

Отек слизистой синусов блокирует их дренирование, а накапливающаяся жидкость создает хорошие условия для размножения резидентной условно-патогенной флоры, которая при определенных условиях может вызвать бактериальный инфекционный процесс.

В большинстве случаев синуситы при риновирусной инфекции не связаны с бактериями, и проходят самостоятельно без последствий и специального антимикробного лечения —

Фотография КТ-скана пациента с синуситом на фоне «простуды» из исследования Jack Gwaltney, опубликованного в NJEM в 1994 году.

В США лишь 6%-7% вирусных инфекций верхних дыхательных путей у детей осложняются подтвержденными бактериальными синуситами. Но из-за трудностей с дифференциальной диагностикой большинству детей (82%) с острым синуситом на всякий случай назначают антибиотики (первая линия – амоксициллин с клавуланатом или без него). У нас то же самое.

Неправильное назначение антибиотиков – это пока еще не очень осознанная гражданами, но вполне реальная угроза. Во-первых, такое лечение меняет микробиом пациента, который, если его не трогать, гармонизируется с иммунной системой и помогает ей. Во-вторых, это формирует новые штаммы условно-патогенных микроорганизмов, устойчивых к препаратам первой линии.

В США, где уже появились первые случаи карбапенем-резистентной инфекции у детей (пока только в реанимациях), чиновники считают эту угрозу вполне реальной и просят врачей назначать антибиотики вдумчиво.

Вот, например, рекомендации Американской Педиатрической Академии за 2013 год о том, как отличить острый вирусный синусит от острого бактериального:

Врач должен заподозрить бактериальный синусит, если:

Тяжесть симптомов, включая отделяемое из носа (любого цвета), дневной кашель и лихорадку, не уменьшается в течение 10 дней;

После начального улучшения состояния пациента внезапно развивается резкое ухудшение;

Заложенность носа сопровождается гнойным отделяемым, температурой свыше 39.0С и сильными болями, и все это не улучшается в течение трех дней.

Если один из этих признаков есть – американский врач должен назначить антибиотики. Если нет, то следует понаблюдать. Речь в этой инструкции идет только о синуситах.

У пациентов с сопутствующей астмой и хроническими заболеваниями легких риновирусная инфекция может распространяться и на нижние отделы дыхательных путей. Но об этом лучше поговорить отдельно.

Почему люди по-разному переносят одну инфекцию?

Все, что человек испытывает при риновирусной инфекции – это результат действия его иммунной системы. Это она виновата во всех неприятных симптомах. Вирусу как раз выгоднее действовать незаметно.

Степень выраженности иммунных реакций у разных людей может быть разной, и она будет зависеть как минимум от нескольких факторов:

Встречался ли уже человек с этим или похожим серотипом вируса

От состояния слизистой носа. Хроническое воспаление слизистой в результате курения, аллергии, контакта с пылью, полипов, повышает проницаемость эпителиального барьера и позволяет вирусам проникать между клетками, заражая не только эпитеолиоциты, но и резидентных макрофагов. Это сказывается на скорости реакции иммунной системы и создает благоприятные условия для бактериальной супер-инфекции

Индивидуальные генетические особенности. В 2010 году в Journal of Infectious Diseases была статья, в которой William J. Doyle показал зависимость тяжести симптомов при риновирусной инфекции от полиморфизма генов, кодирующих цитокины ИЛ-6 и интерферон-гамма.

Будут ли лекарства и вакцины от риновируса?

Технически можно блокировать контакт вируса со своими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток. Можно, например, использовать растворимые ICAM-1 рецепторы для нейтрализации вируса на слизистой или моноклональные антитела против этой молекулы на поверхности эпителиальных клеток.

Возможно также блокировать процессы репликации вируса и продукции его белков.

Кое-какие исследования на этот счет мелькают. Только сомнительно, что они дойдут до клиники. Во-первых, у большинства пациентов риновирусная инфекция проходит самостоятельно и без потерь. Во-вторых, такие препараты были бы эффективны только на самых ранних стадиях инфекции, а их трудно поймать.

Что касается интерферонов, то в них нет никакого смысла, так как именно интерфероны и виноваты во всех симптомах, от которых мы бы хотели избавиться. Вакцину ждать тоже не приходится – трудности ее создания упираются в необходимость покрыть все существующие серотипы возбудителя.

На clinicaltrials.gov сейчас ни одного исследования с препаратами против риновирусной инфекции.

Так что пока будем лечиться тем, чем и раньше: