Кому поможет Этролизумаб

Эта статья продолжает серию постов про новый класс препаратов для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Речь идет о моноклональных антителах против интегриновых рецепторов.

Механизмы действия таких лекарств мы уже обсуждали на сайте, а я сегодня я бы хотел поделиться с вами любопытными результатами исследования II фазы, изучившего эффекты одного из таких препаратов, этролизумаба, у пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом.

Язвенный колит – это хроническое воспалительное заболевание толстой кишки. Его патогенез еще пока не в полной мере изучен, но определенные механизмы присущи всем пациентам. Прежде всего, это поступление в ткань кишки (в слизистую, под слизистую и в строму) лимфоцитов и других иммунных клеток из периферической крови: натуральных киллеров, тучных клеток, дендритных клеток, макрофагов и других.

IEL

Лимфоциты накапливаются в эпителии слизистой оболочки кишки и, при определенных обстоятельствах, могут повреждать ее в результате как прямого разрушающего действия на клетки, так и благодаря продукции про-воспалительных цитокинов.

IEL in IBD

Такие лимфоциты называют интраэпителиальные лимфоциты (ИЭЛ; IEL). На правой части рисунка они покрашены коричневым пигментом. Вы видите их накопление среди фиолетовых эпителиальных клеток кишки. Накопление ИЭЛ очень характерно для язвенного колита, и они определенно играют патогенетическую роль, так как если их удалить в эксперименте, то тяжесть процесса уменьшается.

Поступление лимфоцитов из крови в ткань кишки происходит благодаря особым молекулам интегринам, находящимся на мембране лимфоцитов. Эти интегрины представляют собой гетеродимерные рецепторы, состоящие из α- и β- субъединиц. Один из таких гетеродимеров – α4 β7 позволяет лимфоцитам «зацепиться» за эндотелий сосудов в Пейеровых бляшках, лимфатических узлах брыжейки и в собственной пластинке слизистой оболочки.


Что это за структуры такие читайте в статье Иммунглобулин А.


Лигандом α4 β7 служит молекула MAdCAM-1, расположенная на мембранах эндотелиальных клеток сосудов кишечника. Их контакт останавливает лимфоцит, который затем пролезает между двумя соседними эндотелиоцитами и оказывается в строме слизистой оболочки кишки.

Вот анимация, изображающая этот процесс –

Чуть попозже переведу на русский.

В связи с тем, что основной механизм заболевания – это воспаление, стандартные лекарства включают кортикостероиды и препараты с иммуноподавляющим эффектом. Относительно новый класс препаратов – это моноклональные антитела против мощного про-воспалительного фактора – TNFα.

К сожалению, эффективных всех этих средств ограничена, и значительной части пациентов приходится выполнять калечащую операцию – удаление части толстой кишки. Кроме того, тотальное подавление функций иммунной системы (а действие всех этих препаратов не избирательно) создает риски для тяжелых инфекционных процессов и опухолевых заболеваний.

Новый класс препаратов, о которых я рассказывал в статье Анти-интегрины создан для того, чтобы прицельно подействовать на те процессы, которые протекают в слизистой кишки и не компрометировать при этом состояние всего иммунитета.

Анти-интегрины – это моноклональные антителы, которые связывают с молекулами интегринов и мешают лимфоцитам проникать из крови в ткань кишки. Этролизумаб – один из таких препаратов. Он блокирует β7-молекулу гетеродимера. Исследователи и разработчики полагают, что у этролизумаба двойной механизм действия. Дело в том, что молекула β7 может образовывать гетеродимер не только с α4, но и с молекулой αE. Гетеродимер αEβ7 связывается уже не с MAdCAM-1, а с другой молекулой – E-cadherin, экспрессированной на мембране не эндотелиальных, а эпителиальных клеток кишечника.

E-cadherin – это трансмембранная молекула (прошивает мембрану насквозь), отвечающая за плотный контакт между соседними эпителиальными клетками, а также контакт между эпителиальными клетками и базальной мембраной.

E-cadherin

На фотографии ярко-зеленый контур – это подкрашенный E-cadherin.

Считается, что контакт αEβ7:E-cadherin помогает интраэпителиальным лимфоцитам удерживаться возле собственной пластинки слизистой оболочки, обеспечивая выраженную инфильтрацию ткани лимфоцитами.

Так вот, считается, что этролизумаб осуществляет своей действие за счет блокирования как α4β7:MAdCAM-1, так и αEβ7:E-cadherin. Тем не менее, несмотря на хорошо выбранную мишень, эффективность этролизумаба от пациента к пациенту «плавает».

Это показали результаты исследования II фазы, в котором участвовали 40 центров из 11 стран, набравшие с августа 2011 по июль 2012 – 187 пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом.

Критерии включения в этом исследования были такие:

  • Язвенный колит с тяжестью по Mayo Clinic Score от 5 баллов
  • Гистологическая степень тяжесть по Mayo Clinic Score от 2 баллов
  • Пациенты получают стабильные дозы стандартных препаратов

Подошедших по критериям пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 на:

  • Этролизумаб 100 мг
  • Этролизумаб 300 мг
  • Плацебо

Препарат вводили подкожно. Целью исследование было посмотреть – сможет ли этролизумаб вызвать клиническую и гистологическую ремиссию заболевания в 10й неделе лечения.

Стандартная терапия, на фоне которое давали этролизумаб или плацебо, включала:

  • Кортикостероиды (45% пациентов)
  • Иммуносупрессанты (37% пациентов)
  • Месалазин (70% пациентов)

В добавок к этому, у 60-70% участников в анамнезе было лечения анти-TNFα антителами, причем у примерно 65% из них – это лечение не помогло.

Результаты показали, что этролизумаб смог достоверно вызвать клиническую ремиссию у пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом. В группе плацебо этого эффекта не было.

Etrolizumab remission

Однако, дальнейший анализ показал, что этот эффект был во многом достигнут за счет тех пациентов, кто еще никогда не принимал TNFα-ингибиторы. У тех, же, кто уже пробовал эти препараты, и кому они не помогли, эффект этролизумаба был заметно хуже.

Etrolizumab TNF response

Anti-TNF naive – это те, кто еще не пробовал ингибиторы TNFα, а anti-TNF non-responders – это те, кто пробовал, и им не помогло.

Почему так – это отдельная тема, и я пока не готов ее обсуждать. Но это не все – исследователи обнаружили и другие зависимости. У тех пациентов, у кого на мембранах лимфоцитов было больше αE-молекул или сильнее работал кодирующий их ген Ehigh) эффект от этролизумаба был лучше, чем у тех участников, у кого этой молекулы было меньше Elow) или ген был экспрессирован слабее.

Etrolizumab alphaE

Причем этот эффект сохранялся, как в общей популяции пациентов, так и у тех, кто никогда не принимал TNFα-ингибиторы.

Была и еще одна закономерность. Помимо уровня экспрессии гена и молекулы αE, эффективностью этролизумаба коррелировала еще экспрессия гена и количество молекулы гранзима А (GZMA).

Гранзим А – это сериновая протеаза, содержащаяся в активированных цитотоксических Т-лимфоцитах. В низких концентрациях этот фермент не обладает отдельной цитолитической активностью, но он стимулирует выработку лимфоцитами про-воспалительных цитокинов – ИЛ-1β и TNFα.

Кроме того, гранзим А может разрушать молекулы внеклеточного матрикса – фибронектин и протеогликан, расчищая дорогу новым воспалительным клеткам, поступающим из крови в паренхиму и строму слизистой кишечника.

Так вот, у тех пациентов, у кого уровни гена и молекулы гранзмима А были выше – эффект от этролизумаба был лучше. И опять-таки – как у всех пациентов, так и только у тех, кто никогда не принимал TNFα-ингибиторы.

Etrolizumab GZMA

Обнаруженные закономерности позволили исследователям осторожно предположить, что αE и Гранзим А могут послужить критериями для предсказания эффективности этролизумаба у конкретного пациента. Если в дальнейших исследованиях (которые идут уже сейчас) эта закономерность подтвердится – есть шанс, что этролизумаб будут регистрировать вместе с companion diagnostic для предсказания его эффективности.


Что такое companion diagnostic читайте в статье За компанию с лекарством.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

49комментариев

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии