Вакцина против диверсанта

Еще одну статью посвящаю золотистому стафилококку (Staphylococcus aureus), он этого заслуживает. S. aureus – причина номер один всех бактериальных инфекций, в том числе и неприятных мультирезистентных нозокомиальных (то есть внутрибольничных).

Это исключительно амбициозный микроорганизм, готовый постоянно совершенствоваться ради достижения своих целей. Он никогда никому не жалуется на тяжелые условия и агрессивное поведение иммунной системы хозяев, а лишь угрюмо вырабатывает новые инструменты и навыки, позволившие ему колонизировать порядка 30% мировых носов и еще изрядное количество ротоглоток.

Иммунная система «засекает» стафилококк по компонентам его клеточной стенки или внутриклеточным молекулам, а также по результатам его деятельности в тканях, приводящей к гибели клеток.

За его уничтожение отвечают преимущественно нейтрофилы и макрофаги, которых на цель наводят собственные PRR-рецепторы, распознающие молекулы, типичные для бактерий вообще и стафилококка в частности, а также белки системы комплемента и антитела, которые «подсвечивают» цель и облегчают фагоцитоз и уничтожение бактерии.

опсонизация

Но стафилококк, как и все в Природе, без боя не сдается и отчаянно борется за свою нишу. Как у диверсанта, у него целый арсенал различных инструментов противодействия. Для начала, как я уже рассказывал в других постах, он может прятаться и выживать внутри клеток, и не только эпителиальных, но и фагоцитов.

золотистый стафилококк

Внеклеточному стафилококку нужно, прежде всего, спастись от фагоцитоза. Для этого у него есть защита – капсула, покрывающая снаружи его антигены, фактор аггрегации А (ClfA) и различные белки, подавляющие действие системы комплемента.

нейтрофил

Главный его враг – нейтрофилы, если они его сожрут, выжить внутри будет трудно. Роль нейтрофилов заметна по тому, что у пациентов с дисфункцией этих иммунных клеток процент инвазинвых стафилококковых инфекций выше. Чтобы отбиться от нормальных нейтрофилов у него две молекулы: CHIP (белок, подавляющий хемотаксис нейтрофилов) и Eap (молекула, препятсвующая проникновению нейтрофилов из крови в ткань).

Тем не менее, нейтрофилы прорываются к месту преступления и начинают «кошмарить» несчастного паразита, атакуя его антимикробными пептидами, свободными окислительными радикалами, реактивными азотистыми соединениями, протеазами и лизоцимом.  Стафилококк отбивается от них антиоксидантными ферментами, изменением поверхностно заряда (это мешает работать антимикробными пептидам) и ферментами, которые разрушают или нейтрализуют опасные для него молекулы.

Кроме того, стафилококк сам пытается убивать нейтрофилы, используя для этого специальные молекулы. Из них наиболее изучен группа Phenol Soluble Modulin (PSM) – бактериальные пептиды, вызывающие цитолиз нейтрофилов. Причем, сволочь такая, «заточил» их конкретно под человека: пептиды «человеческого» стафилококка не убивают нейтрофилы мышей.

убитый нейтрофил

Золотистые стафилококки и убитый нейтрофил.

Помимо этого, стафилококк может подавлять активацию Т-лимфоцитов и нарушать формирование иммунной памяти, ну, а, если становится совсем тяжело, прячется внутри клеток, в биопленках или формирует так называемые «малые колонии» — формы с пониженным метаболизмом и активностью, тихо сидящие в ткани и не привлекающие к себе внимания иммунной системы.

малые колонии золотистого стафилококка

Малые колонии вверху против обычных колоний внизу.

Тем не менее, несмотря на весь этот богатый арсенал, есть данные, что пациенты с нозокомиальными стафилококковыми инфекциями, у которых стафилококк был всегда, легче переносят эти заболевания, чем те, кто заразился им впервые. Это значит, что длительный иммунитет все-таки работает, хотя и не может полностью удалить бактерию из тканей.

Для многих это оборачивается рецидивирующими инфекциями, например, тонзиллитами. Сейчас ученые пытаются придумать способы избавить людей от неприятного пассажира при помощи иммунотерапии. Про конъюгированные антитела я рассказывал в статье Найти и уничтожить, а теперь речь идет о вакцине.

Вакцина

Чтобы вакцина сработала она должна содержать в своем составе те антигены, которые характерны для всех или для большинства штаммов золотистого стафилококка и при этом формировать такой иммунный ответ, чтобы антитела не просто «видели» бактерию, но и эффективно бы ее уничтожали.

В прошлом году были опубликованы результаты исследования I фазы трех-компонентной вакцины против золотистого стафилококка, разработанной Pfizer. Эта вакцина содержит два капсулярных полисахарида (CP5 и CP8), а также фактор агглютинации А (ClFA).

CP5 и CP8 – это молекулы, при помощи которых золотистый стафилококк укрывается от иммунных клеток. Все штаммы продуцируют либо один, либо другой полисахарид. Третий компонент тоже характерен для всех штаммов – это белок, помогающий бактерии прикрепляться к клеткам человеческих тканей. CP5 и СP8 конъюгированы (каждый) с нетоксической формой дифтерийного токсина. Это нужно для повышения иммуногенности вакцины и не представляет угрозы для человека.

Дизайн исследования

Участников набирали в пяти исследовательских центрах в Австралии. Включали «практически здоровых», то есть без хронических и острых заболеваний, без иммунодефицитов, не получающих препаратов крови или иммуннотропных лекарств, а также небеременных и не кормящих.

Это было двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Пациентов включали в соотношении 3:1 в одну из четырех групп: вакцина (в трех разных дозах) или плацебо. Задачей исследования было изучить безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины. Эффективность не изучали. 408 участников двух возрастных групп (18-24 года и 50-85 лет) были рандомизированы в исследование, по 102 человека в каждую группу.

Главным результатом исследования стало то, что вакцина вызывала у участников появление антител, которые не только связывались с антигенами живых бактерий, но и способствовали их уничтожению в присутствие компонентов комплемента и фагоцитов.

Проверяли это таким образом – у участников получали сыворотку крови, а затем инкубировали живые бактерии (отдельно те, что экспрессируют CP5 и те, что CP8) с сывороткой в присутствие комплемента и фагоцитов. Исследователи смотрели, при каком максимальном разведении сыворотка участника может убить 50% всех бактерий. Сыворотка тех людей, кто получил вакцину, через 29 дней после прививки

вакцина против золотистого стафилококка

Побочные эффекты, в основном, были представлены местными реакциями в области инъекции и были незначительность по интенсивности. Системные побочные эффекты, в том числе и серьезные, между группами вакцинированных и группой плацебо не различались.

Авторы статьи посчитали этот результат успешным, однако на июль 2015 среди разработок Pfizer трехкомпонентная вакцина против стафилококка не значится, но зато есть четырехкомпонентная. Ее уже испытали и сейчас испытывают в исследованиях II фазы.

Про новую вакцину я пока ничего не знаю, но попробую узнать. Очень надеюсь на успех и тех коллективов, кто разрабатывает антитела, и тех, кто занимается вакциной. Пора уже этому заслуженному диверсанту и честь знать.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

4комментария

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1
Виктория

Добрый день, Андрей! Очень интересные статьи, спасибо. Профессионально занимаюсь нозокомиальными инфекциями в онкологической клинике. Подскажите, пожалуйста, зарубежные литературные источники по НИ, может быть есть контакты с американскими онкологами и их опытом с нозокомиальными осложнениями. Можно ли оформить подписку на новости вашего сайта. Спасибо.

Автор2
Андрей Саватеев

Виктория, добрый день. Если Вы не возражаете, я Вам напишу письмо на Ваш email (он у меня есть), и мы все обсудим. У меня тоже есть к Вам вопросы 🙂

3
Виктория

С удовольствием,

Автор4
Андрей Саватеев

Забыл сказать: у нас три варианта подписки пока что - это группа вконтакте, страничка в фейсбуке и страничка в твиттере. Также меня можно найти в Google+. Туда я тоже кидаю анонсы постов.