Ингавирин

Напоминаю, что посты рубрики Досье я пишу, как обычный покупатель, который всего лишь знает о международных стандартах исследования эффективности и безопасности лекарств. Я никому ничего не доказываю. С моей точки зрения, бремя доказательств полностью лежит на производителях лекарств, а мое дело – решать, считаю ли я, что мне доказали, что препарат эффективен, и буду ли я покупать его.

Согласно инструкции с официального сайта, Ингавирин® – это противовирусный препарат, обладающий также свойствами «повышать содержание интерферона в крови до физиологической нормы», а также противовоспалительной активностью.

Напомню, чем я руководствуюсь в процессе написания постов этой рубрики. Я немного знаю правила исследования эффективности и безопасности лекарственных препаратов США и Евросоюзе.

Кратко их можно сформулировать так –

  • В одном исследовании участвуют десятки и сотни медицинских центров, расположенных в разных странах. Результаты исследования, проведенные в нескольких центрах в одной стране, всегда очень сомнительны.
  • В одном исследовании участвует достаточное количество пациентов для того, чтобы показать статистическую значимость результатов.
  • Исследование должно быть двойным-слепым, что означает, что ни пациент, ни врач не знают, что именно получает пациент – исследуемый препарат или плацебо (либо препарат сравнения). Это исключает человеческий фактор в интерпретации клинического состояния пациента, включая как «плацебо-эффект», так и коррупцию.
  • Исследование должно быть сравнительным, то есть исследуемый препарат нужно сравнить чем-то другим. Для ОРВИ и гриппа (а мы пока будем говорить об этих показаниях) препарат нужно сравнивать с плацебо. Такие исследования называются плацебо-контролируемыми.

Только результаты таких исследований могли бы позволить спонсору зарегистрировать противовирусный/противопростудный препарат в США или Евросоюзе.

Активное действующее вещество ингавирина – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглумат). Что это такое – я не знаю, никогда сталкиваться не приходилось.

В инструкции сказано, что препарат повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа на поверхности эпителиальных и иммунных клеток, и что этот процесс сопровождается замедлением репликации вируса. Однако, с какой конкретно молекулой взаимодействует имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, и как выглядит это взаимодействие в инструкции информации нет.

Это значит, что мишень препарата мне не ясна. Для арбидола, например, мишень указана – это белок гемагглютинин, а для ингавирина нет.

Показания к применению у ингавирина® такие:

  • лечение гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых и детей от 13 лет
  • профилактика гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых

На официальном сайте ингавирина® есть раздел «Публикации», там можно найти описание клинических исследований и их результаты. Я двигался по этому списку снизу вверх. Как и в случае с кагоцелом, я пропускаю те публикации, которые не являются собственно описанием дизайна и результатов клинических исследований.

Первое исследование. «Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом»

Центры. В этом исследовании принимал участие только один центр – ГУ НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского РАМН, Москва.

Дизайн. Это было рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование. «Простое слепое» означает, что пациенты не знали получали ли они препарат или плацебо, а врачи это знали, а значит имели возможность «улучшать» результаты в нужную сторону.

Пациенты. Исследование включило 100 пациентов в возрасте от 18 до 48 лет с лабораторно подтвержденным гриппом. Продолжительность заболевания до начала лечения составляла не более 36 часов.

Пациентов разделили на три группы: первая получала ингавирин® (33 пациента), вторая – плацебо (36 пациентов), а третья – арбидол (31 пациент). Помимо этих препаратов, пациенты получали симптоматическую терапию, включавшую жаропонижающие, антиконгестанты и противокашлевые лекарства.

Результаты. Согласно статье, у пациентов, получавших ингавирин®, достоверно (p < 0.001) быстрее нормализовывалась температура по сравнению с группой плацебо. В первые 1.0-1.5 суток приема у 66.7% пациентов на ингавирине и у 5.6% пациентов на плацебо нормализовалась температура.

Также в группе ингавирина достоверно короче длились симптомы интоксикации:

  • Головная боль 2.1 суток на ингавирине против 3.1 суток на плацебо
  • Головокружение 1.7 суток против 2.4 суток
  • Слабость 3.3 суток против 4.9 суток

Катаральные симптомы тоже проходили быстрее на ингавирине, чем на плацебо:

  • Кашель за 1-2 суток у 35.5% в группе ингавирина против 15.2% на плацебо
  • Ринит за 1-2 суток у 34.4% в группе ингавирина против 26.5% на плацебо
  • Ринит за 3-4 суток у 43.8% в группе ингавирина против 38.2% на плацебо
  • Трахеит за 2 суток у 42.9% в группе ингавирина против 15.4% на плацебо
  • Трахеит за 3 суток у 19.0% в группе ингавирина против 46.1% на плацебо

Комментарии и вывод. Это одноцентровое исследование, тогда как стандарт международной индустрии – многострановые многоцентровые исследования. Один центр создает серьезные предпосылки для коррупции, особенно, если исследователи являются со-авторами или бенефициарами проекта.

Исследование простое слепое, то врачи знали, кто получал ингавирин®, а кто плацебо. Это тоже нарушение стандарта. Врачи не должны знать. То, что они знают, создает предпосылки для коррупции.

Выводы об эффективности ингавирина® сделаны на основании сравнения результатов, полученных у 33 пациентов на ингавирине® и 36 пациентах на плацебо, то есть всего 69 пациентах. Это очень мало для регистрационного исследования лекарства против гриппа или ОРВИ. Стандарт для таких показания – более тысячи пациентов.

Я не специалист по статистике, но ставлю под сомнение достоверность различия между группами по критерию «ринит». Мне представляется, что проценты отличаются очень незначительно, особенно с учетом небольшой выборки.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Второе исследование. «Первый опыт применение Ингавирина® при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl».

Центры. В этом исследовании участвовал только один центр – ИКБ №1 Москвы.

Дизайн. Это было открытое исследование с препаратом сравнения осельтамивиром (Тамифлю®). Это означает, что и пациенты, и врачи знали какой препарат получал каждый пациент. Это создает максимальные условия для коррупции.

Пациенты. Исследование включило 81 пациента с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа A/H1N1 swl. Этих пациентов включили в три группы: 33 человек получали ингавирин, 25 человек – осельтамивир и 23 человека не получали никакой противовирусной терапии.

Пациенты первых двух групп и третьей группы не соответствовали друг другу, так как первые две группы начали лечение не позднее 48 часов от появления первых симптомов, а в третью группу включали пациентов, которые поступили в больницу позже, чем через 48 часов.

Результаты. Авторы статьи рассказывают, что в группах ингавирина и осельтамивира у большинства пациентов в первые 24-26 часов нормализовывались значения температуры, улучшалось самочувствие, уменьшалась или исчезала головная боль, головокружение и слабость. Статистически достоверной разницы по основным критериям между группами не было.

Что касается пациентов из группы «без противовирусного лечения», то их сравнили с первыми двумя группами только по критерию «длительность кашля». Его длительность в третьей группе была достоверно (p < 0.05) больше, чем в первых двух – 8.7 суток против 5.1 на ингавирина и 6.0 на осельтамивире.

Комментарии и вывод. Такой тип исследований называют non-inferiority trials. Их смысл в том, чтобы показать, что изучаемый препарат не хуже того, что уже считается международным стандартом для лечения пациентов с данным заболеванием. Такие исследования часто используют для изучения эффективности и безопасности антибиотиков, когда плацебо по этическим соображениям неприемлемо.

В исследовании, вероятно, участвовало три медицинских центра. Это лучше, чем один, но значительно меньше, чем принято в индустрии для регистрационных исследований. Там обычно участвуют десятки центров, расположенных в различных странах.

Это открытое исследование. Для подтверждения эффективности противовирусного препарата это неприемлемо, так как создает предпосылки для трактовки в пользу нужного лекарства. Технически это исследование можно было заслепить, если каждой группе давать свой препарат, а еще плацебо сравниваемого лекарства. Такой подход называется double-dummy design, он очень простой в случае с пероральными препаратами, но по какой-то причине спонсор решил так не поступать.

Ну и, наконец, 33 пациента против 25 – это не выборка. Я понимаю, что количество пациентов с гриппом A/H1N1 swl ограничено, но все равно слишком мало. Это не умаляет научного значения исследования, но не позволяет судить об эффективности.

Результаты этого исследования я во внимание не принимаю.


Третье исследование. «Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых».

Центры. В этом исследовании принимало участие пять российских медицинских центров, расположенных в Москве, Санкт-Петербурге, Иваново и Екатеринбурге.

Дизайн. Это было многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование. Статья называет исследование «слепым», но в тексте сказано, что ингавирин и плацебо были зашифрованы Спонсором. Это может означать, что исследование было «двойным слепым», то есть ни врачи, ни пациенты не знали – кто, что получал. Если это так, то это повышает надежность результатов.

Пациенты. В исследование были включены 173 пациента c ОРВИ. Их рандомизировали в три группы: ингавирин (68 человек), плацебо (46 человек) и арбидол (59 человек). Группа арбидола была открытой, то есть и врачи, и пациенты знали, кто получал арбидол. Принцип слепоты соблюдался только в отношении ингавирина и плацебо.

Помимо исследуемых препаратов пациенты получали и симптоматическое лечение.

Результаты. Возбудители были представлены вирусом гриппа (112 человек), парагриппа (26 человек), аденовирусом (27 человек) и РСВ (6 человек). Эффективность препаратов сравнивали отдельно у пациентов с гриппом и отдельно у пациентов со всеми остальными ОРВИ.

Среди 112 пациентов с гриппом 41 человек получил ингавирин, 40 человек – плацебо и 31 человек – арбидол. Результаты сравнения приведены только в виде графиков и текста, табличных данных нет.

Из текста и диаграмм мы узнаем, что «продолжительность основных симптомов у больных гриппом», а именно лихорадки, головной боли, головокружения, слабости, кашля и трахеита была достоверно меньше в группе ингавирина, чем в группе плацебо.

Из цифр на диаграмме мы видим следующую разницу в продолжительности:

  • Лихорадки 34.0 часа на ингавирине против 71.4 часа на плацебо
  • Головной боли 1.9 суток против 3.1 суток
  • Головокружения 1.6 суток против 2.3 суток
  • Слабости 3.0 суток против 4.8 суток
  • Кашля 4.7 суток против 5.7 суток
  • Трахеита 2.6 суток против 3.4 суток

Поскольку табличных данных нет, то я не понимаю была ли разница по всем этим критериям достоверной (в тексте и на графике не подписано). Будем считать, что да, была.

Среди пациентов с другими ОРВИ 27 получили ингавирин, 19 – плацебо и 15 – арбидол. Таблиц с результатами обратно нет, поэтому ориентируюсь на текст и диаграмму.

В тексте сказано, что на ингавирине имеет место достоверное уменьшение периодов лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов по сравнению с плацебо и арбидолом.

Из цифр на диаграмме видим разницу в продолжительности:

  • Лихорадки 30.6 часа на ингавирине против 61.9 часа на плацебо
  • Головной боли 1.1 суток против 2.1 суток
  • Слабости 2.1 суток против 4.1 суток
  • Кашля 2.2 суток против 4.5 суток
  • Ларингита 1.3 суток против 3.4 суток
  • Фарингита 1.8 суток против 3.0 суток
  • Ринита 1.7 суток против 3.7 суток

В тексте указана достоверность разницы для лихорадки, головной боли и слабости. Для катаральных симптомов этого указания не нашел. Буду считать, что по катаральным симптомам разница тоже достоверная.

Комментарии и вывод. Если я правильно понял описание дизайна, то это исследование очень близко подошло к международным стандартам клинических исследований. Здесь уже не один, а пять центров и, скорее всего, двойной слепой дизайн. И то, и другое – плюсы.

Минусы у исследования такие:

  • Центров все равно мало. Tamiflu®, например, с которым производители ингавирина сравнивали свой препарат, в одном из регистрационных исследований испытывали в 120 медицинских центрах, расположенных в 10 европейских странах. Это не считая исследований, проведенных на территории США.
  • Пациентов мало. 41 пациент с гриппом на ингавирине против 40 на плацебо и 27 пациентов с ОРВИ на ингавирине против 19 на плацебо – это очень мало для регистрационного исследования по таким показаниям.

Что касается результатов, то судя по ним, ингавирин похоже обогнал по эффективности Tamiflu®, который ускорял выздоровление при гриппе в среднем на 1.3 дня, по сравнению с плацебо.

Я оценил движение Спонсора в правильную сторону и принимаю результаты этого исследования к сведению. Однако, судить по ним об эффективности препарата не могу.


Четвертое исследование. «Эффективность ингавирина в комплексной терапии ОРВЗ, осложненных ангиной».

Центры. Насколько я понял, всех пациентов набрали в ИКБ №1 Москвы, то есть это было одноцентровое исследование.

Дизайн. Это было открытое сравнительное исследование. Пациентов рандомизировали в две группы, одна получала ингавирин плюс антибиотики, вторая – только антибиотики. В этом исследовании и пациенты, и врачи знали кого чем лечили.

Пациенты. В исследование включили 60 пациентов ОРВЗ, осложненными бактериальными ангинами, по 30 пациентов в каждую группу. Антибиотики были такие – пенициллин по 1 г 4 раза  в день внутримышечно млм цефазолин по 1 г 3 раза в день в течение 7 дней.

Результаты. Авторы статьи пишут, что в группе ингавирина достоверно быстрее нормализовалась температура тела – у 90% пациентов в группе антибиотики плюс ингавирин температура возвращалсь в норму в первые 24-36 часов, а в контрольной группе только у 53.3% пациентов.

Также достоверной была разница среднесуточной температуры тела в первые и вторые сутки:

  • В первые сутки 38.40С в опытной группе против 38.70С в контрольной
  • Во вторые сутки 37.00С в опытной группе против 37.30С в контрольной

Кроме этого, в опытной группе были достоверно короче периоды:

  • Боли в горле 1.6 суток против 2.4 суток
  • Гнойных наложений в лакунах 1.8 суток против 2.8 суток

Комментарии и выводы. Это было открытое исследование, что создает предпосылки к тому, чтобы врачи могли «подкручивать» результаты в нужные им сторону. Пациенты также имеют возможность «правильно» трактовать свои ощущения. Исследования должны быть двойными слепыми. Здесь это было элементарно сделать – нужно было просто второй группе давать плацебо ингавирина, но Спонсор так поступать не стал.

Сравнение 30 пациентов против 30 пациентов – это очень мало для регистрационного исследования. Также у меня вызывает сомнение статистическая достоверность разницы среднесуточной температуры на первые и вторые сутки. Для такой маленькой выборки разница кажется несущественной.

Ну и, наконец, один центр – это неприемлемо.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Пятое исследование. «Клинико-патогенетические особенности и оптимизация противовирусной терапии пандемического гриппа А (H1N1) pdm09».

Центры. Это было одноцентровое исследование – всех пациентов набрали в ИКБ №1 Москвы.

Дизайн. Исследование было открытым сравнительным. Пациентов рандомизировали в две группы – одна получала ингавирин, вторая – тамифлю®. Был еще один контроль, но он был получен из историй болезни пациентов, которые не участвовали в исследовании и не получали никакой противовирусной терапии. То есть часть исследования была проспективной, а часть ретроспективной.

То, что исследование было открытым означает, что и пациенты, и врачи знали кто что получал. Это создает предпосылки для подгонки результатов в нужную сторону. Это исследование вполне можно было легко и дешево сделать двойным слепым, если бы Спонсор применил double-dummy design, но они не стали этого делать.

Пациенты. В исследование включили 281 взрослого пациента с подтвержденным гриппом, 184 человека попали в группу ингавирина и 67 человек – в группу тамифлю®. Контроль «без лечения» включал 30 историй болезни пациентов, не получавших противовирусной терапии. Участие в исследовании принимали пациенты, госпитализированные в ИКБ №1 в течение 48 часов от появления первых симптомов заболевания.

Результаты. По основным критериям исследования (скорость нормализации температуры, головная боль, слабость, кашель, ринит) группы препаратов ингавирин® и тамифлю® достоверно не различались.

Авторы делают вывод, что ингавирин® не уступает в клинической эффективности препарату тамифлю®. Сравнение с контрольной группой «без лечения» считают некорректным, так как у врачей была возможность подобрать «правильные» истории болезни. Поэтому результаты сравнения ингавирина® с контролем не привожу.

Кроме того, статья не указывает уровни достоверности разницы между сравниваемыми группами по основным критериям (табличных данных сравнения эффективности нет). Единственное, что нашел, эта фразу «продолжительность головной боли и слабости у больных без противовирусной терапии была достоверно больше».

Комментарии и выводы. Это открытое одноцентровое исследование, сравнивающее пациентов, проспективно получающих исследуемый препарат, с контрольной группой, представленной историями болезней пациентов, не участвующих в исследовании. Такая комбинация создает максимальные условия для коррупции, то есть для подгонки данных под интересы Спонсора.

Результатам этого исследования я не доверяю.


Шестое исследование. «Клинико-эпидемиологическая эффективность противовирусного препарата Ингавирин®».

Центры. Исследование проводили в двух медицинских центрах. Насколько я понял, это были Саратовский государственный медицинский университет и Первый московский государственный медицинский университет (их клиники).

Дизайн. Согласно статье, это было двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

Пациенты. Это исследование оценивало профилактическую эффективность ингавирина®. В исследование включали здоровых добровольцев, у которых в течение 48 часов до начала участия был контакт с человеком больным ОРВИ.

В исследование включили 400 здоровых добровольцев, по 200 человек в группы ингавирина® и плацебо.

Результаты. Из 200 человек группы ингавирина в первые 7 дней после контакта с больным ОРВИ 10 человек (5%) заболели ОРВИ. В группе плацебо за то же время заболели 27 человек (13.5%). Авторы указывают, что разница по этому показателю между группами была достоверной.

В первые 37 дней после контакта заболели 15 человек (7.5%) из группы ингавирина® и 32 человека (16%) из группы плацебо. Эта разница тоже была достоверной.

Также была зафиксирована достоверная разница в степени тяжести ОРВИ у заболевших:

  • Головная боль на 2 сутки у 5% на ингавирине против 21% на плацебо
  • Ринит на 5 сутки у 4% на ингавирине против 20% на плацебо
  • Фарингит на 5 сутки у 5% на ингавирине против 23% на плацебо

Комментарии и выводы. Это исследование оценивало профилактическую, а не терапевтическую эффективность препарата.

Плюсы: одно хотя бы двухцентровое, кроме того двойное-слепое. Минусы: два центра – это слишком мало, также для эпидемиологического исследования слишком мало участников (при изучении эффективности вакцин от гриппа, например, смотрят более тысячи человек).

Тем не менее, если бы в этом исследования участвовали хотя бы пара десятков центров и пара тысяч человек – к его результатам можно было бы отнестись серьезно.

У меня нет повода сомневаться в статистически достоверной разнице между группами, но саму разницу, с клинической точки зрения, считаю несущественной. Лично я для профилактики ОРВИ использую другие методы, изложенные в статье «ОРВИ, как образ жизни».

Результаты исследования принимаю во внимание. Положительно оценил двойной-слепой дизайн. О терапевтической эффективности ингавирина® мне это исследование ничего не говорит.


Самое качественное исследование из тех, с которыми я смог ознакомиться – это третье в моем списке. Я был бы склонен поверить, что ингавирин® не уступает тамифлю® в эффективности, если бы не те минусы, которые я указал.

Пока Спонсору не удалось убедить меня в том, что ингавирин® обладает заявленной эффективностью. Впрочем, говорят, что его производитель планирует выводить свой препарат на рынки Европейского союза и США. С интересом жду публикаций и желаю им успеха.


Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

11комментариев

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Читаю статью уже пролечившись ингавирином и опробовав его действие на себе. Я сам себе испытатель оказался в данной ситуации и мое заключение, основанное лишь на моем опыте и моих ощущениях, что ингаврин при вирусной инфекции, если его начать пить в первые несколько часов, помогает сократить течение болезни и сам процесс заболевания сделать более легким. Мне понравилось, как он действует.

Автор2
Андрей Саватеев

Испытание на себе - это не испытание, это впечатление. У испытания другая методология. Но если Вы удовлетворены эффектом - почему бы не купить?

3

Было бы интересно посмотреть среди популяции, применявшей препарат, к примеру, СЗФО, результаты ретроспективного исследования......Может размер эффекта вполне достойный и впечатлившиеся появляются закономерно.

4
Юлия Саватеева

Судя по обилию негативных отзывов на сайтах-отзовиках, может, и не впечатлившиеся появляются закономерно. Жаль только, что "может" - неважный критерий оценки.

5

Да, все что угодно может быть

6
id178473430

И если они там везде t-тест Стьюдента использовали, то могут появиться вопросы насчет значимости. Наши врачи редко что-то другое знают из статистики

7
id178473430

Только не "достоверность", а "значимость". Статистическая значимость - так правильно называть это понятие.

Автор8
Андрей Саватеев

Спасибо, а все пишут "достоверность". Скажите, пожалуйста, а statistically significant - это, стало быть, "статистически значимо", правильно?

9
id178473430

Абсолютно верно. А "достоверность" закрепилась во врачебной среде как и непонимание стат. методов сложнее t-теста Стьюдента. Говорю, т. к. непосредственно сталкиваюсь с врачами, которые донимают статистика Володю: "а сделайте нам, чтобы достоверно было". И это не самые плохие врачи, кандидаты-доктора 🙂

Автор10
Андрей Саватеев

Мы сказали нашим чадам правду, им не все равно, удивительное рядом, но нам оно запрещено (с). Я тоже называл всегда достоверностью, хотя слышал и раньше, что правильно говорить "значимо". Позор!

11
id178473430

Лучше поздно чем никогда 🙂