Ингибитор иммунной сборки

Небольшая американская биохтехнологическая компания Vaccinex разрабатывает препарат с интересным механизмом действия. Кандидат называется VX5 и представляет собой моноклональное антитело против молекулы CXCL13, одного из хемокинов, рекрутирующих В-лимфоциты в очаг воспаления в ткани и в лимфатические узлы.

В обычных условиях CXCL13 участвует в направлении В-лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы: лимфатические узлы и скопления лимфатической ткани (типа Пейеровых бляшек), но при определенных условиях этот хемокин участвует в создании эктопических лимфатических узлов, то есть узлов, формирующихся прямо в ткани в ответ на инфекцию или в рамках патологического воспалительного процесса.

В апреле в Science вышла статья Immunity goes local, в которой Mitch Leslie рассказывает об истории открытия эктопических лимфатических узлов. Вы, наверное, знаете, что лимфатические узлы – это органы иммунной системы, в которых происходит созревание лимфоцитов и в которых наивные лимфоциты «знакомятся» со «своими» антигенами, доставляемыми туда из ткани по лимфатическим сосудам антиген-презентирующими клетками.

Лимфатические узлы «обслуживают» ткани организмы и расположены в определенных и постоянных местах. Если у вас случаются рецидивы каких-нибудь инфекций, например, ангин, вы наверняка знаете расположение некоторых из них.

nancy_ruddle

В конце прошлого века исследователь-иммунолог из Yale University, Nancy Ruddle, случайно открыла любопытный феномен. Она занималась созданием аутоиммунной модели диабета первого типа у мышей. Ее группа создала генетическую модель животных, у которых развивалось воспаление в ткани поджелудочной железы. По замыслу ученых это воспаление должно было уничтожить бета-клетки, продуцирующие инсулин, и, таким образом, воссоздать иммунопатогенез диабета первого типа.

T1D immunopathology

Однако, экспериментальные животные не заболевали, а их бета-клетки продолжали функционировать. Разбираясь в причинах неудачи, исследователи обнаружили в ткани поджелудочной железы экспериментальных мышей необычный феномен – прямо в паренхиме органа они нашли лимфатический узел. Сначала исследователи решили, что просто наткнулись на иммунный клеточный инфильтрат в ткани, но затем поняли, что скопившиеся лимфоциты образуют определенную структуру, в которой Т-клетки располагаются отдельно от В-клеток, а в их скоплениях видны микроскопические сосуды, по которым лимфоциты попадали внутрь этих скоплений и покидали их.

Nancy Rudle поняла, что открыла необычный вид самособирающегося в ткани лимфатического узла, и что этот узел явно имел какое-то отношение к тому, что они не смогли повредить ткань поджелудочной железы. Однако, прошло еще два десятка лет, прежде, чем у этого явления появилось свое название – третичный лимфоидный орган (tertiary lymphoid structures; TLS).

Классические структуры лимфатической системы – это первичные (костный мозг, тимус) и вторичные (лимфатические узлы, селезенка, Пейеровы бляшки и так далее) лимфоидные органы. Эти структуры формируются в эмбриогенезе, их анатомия известна, постоянна и более-ли-менее предсказуема.

lymphatic system

TLS, то есть третичные лимфоидные органы, могут формироваться в любой ткани в ответ на инфекцию или аутоиммунное воспаление. Они представляют собой нечто вроде оперативного штаба иммунной системы, расположенного в непосредственной близи от патологического процесса. Их главное отличие от обычных лимфатических узлов в том, что после разрешения воспаления TLS разбираются и исчезают. Кроме того, в отличие от первичных и вторичных структур, они микроскопичны.

Как происходит сборка TLS

Процесс сборки запускается, когда воспалительные сигналы собирают в очаг иммунные клетки. Среди таких сигналов – молекулы-лимфотоксины, обладающие способностью стимулировать стромальные клетки ткани на то, чтобы те начали формировать поддерживающую архитектуру («скелет») для будущего TLS.

TLS assembly

Точный механизм сборки еще пока не ясен, но уже у ученых возникла идея научиться манипулировать этим процессом – например, стимулировать формирование TLS в больной ткани.

Так ли нужны TLS?

Есть ряд экспериментов, показавших, что у генетических моделей мышей, у которых с рождения отсутствуют лимфатические узлы, TLS могут полностью забрать на себя их функцию и успешно отражать атаки инфекционных агентов. С другой стороны, есть данные о том, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями наличие TLS в пораженной ткани коррелирует с худшим течением процесса, то есть эти структуры могут и ухудшать состояние ткани, если «льют воду не на ту мельницу».

Скорее всего, вред или польза от TLS будут во многом зависеть от конкретного состояние и процессов, протекающих в тканях. Но это не исключает возможность и актуальность методов манипуляции их ростом: стимулирования или подавления.

Что делает VX5?

VX5 специфически связывается с CXCL13 и блокирует его активность. Это приводит к подавлению рекрутирования лимфоцитов в пораженную ткань и мешает формированию TLS. У животных с моделями аутоиммунных заболеваний это снижает воспаление и уменьшает активность патологического процесса.

Выглядит это примерно так –

VX5

На фотографии VX5 блокирует рекрутинг лимфоцитов (синий пигмент) в TLS, образующихся в желудке мышей в ответ на их заражение гельминтом H.suis. В левой части – фолликул неинфицированного животного, в средней – инфицированного, в правой – инфицированного и пролеченного VX5.

Пока что препарат находится на этапе доклинических исследований. Если все получится – его сферой применения станут аутоиммунные заболевания.

Добавить комментарий

Такой e-mail уже зарегистрирован. Воспользуйтесь формой входа или введите другой.

Вы ввели некорректные логин или пароль

Sorry that something went wrong, repeat again!

7комментариев

сначала новые
по рейтингу сначала новые по хронологии
1

Интересно, а у нас в стране есть какие-то перспективные разработки, вроде как политика импортозамещения должна способствовать финансированию "отечественного производителя"?

Автор2
Андрей Саватеев

Усилием воли и решением президента биотехнологическую отрасль не создашь. У нас с перестройки все, что было приходило в упадок. Сейчас какие-то телодвижения есть, но их ужасно мало. Лучшее, что у нас есть на сегодняшний день - это Биокад.

3

А в Сколково на эту тему ничего не развивают, или там больше коммерческая направленность?

Автор4
Андрей Саватеев

То, что кусок земли оградили забором ничего не меняет. Биотехнологии в США - это сто лет спокойного мирного развития огромного количества университетов, научных центров, лабораторий, фармацевтических компаний и регуляторных органов. Это уже даже не школа и индустрия, а целая эпоха. Если мы сейчас начнем биоиндустриализацию - лет через 50 у нас тоже что-то появится. Никакие сколково и биокады в одиночку ничего не сделают.

5

Понятно. Ну если поставят цель, может и будет какой-то прогресс. Ядерное оружие создали, человека в космос запустили, когда понадобилось. Главное, чтобы качественно и не в авральном режиме по приказу партии было)).

Автор6
Андрей Саватеев

Над проектами, которые Вы упомянули, работала вся страна. Была выстроена огромная научно-академическая-промышленная сеть, которая и дала результат. Вся страна занималась обучением и производительным трудом. А теперь вся страна обслуживает капиталы.

7

да уж, дикий капитализм.